[发明专利]一种西奈芬净类似物及其制备方法

说明书

本发明涉及式(I)所示西奈芬净类似物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗黄病毒药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一类西奈芬净类似物，其中Ar代表取代苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，W基团代表叔丁基，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑三氟甲基苯基、4‑三氟甲氧基苯基、4‑氰基苯基、4‑硝基苯基、4‑甲氧基苯基、3‑氟苯基、3‑氯苯基、3‑溴苯基、3‑三氟甲基苯基、3‑三氟甲氧基苯基、3‑氰基苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基。式(I)。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗黄病毒活性的核苷类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗黄病毒药物组合物。

背景技术

黄病毒为一类主要依靠蚊、蜱等媒介传播的虫媒病毒。其中常见的有寨卡病毒、登革热病毒1-4(DENV 1-4)、黄热病毒(YFV)、西罗尼病毒(WNV)以及蜱传脑炎病毒(TBEV)、日本脑炎病毒(JEV)等70多种。这些病毒严重威胁人类健康，可引起多种疾病包括发烧，肝炎，出血热，严重时甚至致命。其中寨卡病毒最初于1947年被发现并命名，2013年以来寨卡病毒在中南美洲地区导致多次大规模流行；2015年巴西爆发大规模寨卡疫情；2016年2月1日，世界卫生组织宣布寨卡病毒的爆发和传播已经构成全球突发公共卫生事件。然而临床上目前尚没有用于克服黄病毒的药物，因此探索开发有效的治疗黄病毒感染的药物意义重大，迫在眉睫。

西奈芬净(Sinefungine，SIN)是由礼来公司于1973年从链丝菌NRL 3739的发酵液中分离得到的的天然产物，结构上与体内甲基化供体SAM相似，可视为甲基化供体SAM的甲硫基部分被氨甲基所取代的SAM衍生物。相关药理学研究表明，SIN可广泛作用于原核生物和真核生物的甲基转移酶，是SAM竞争性抑制剂，具有抗真菌，抗病毒以及抗肿瘤等多种生物活性。近年来Hongming和Ghosh等研究报道，SIN同样可作用于黄病毒甲基转移酶，对WNV,YFV,以及DENV-2均有效。甲基化活性测试显示，SIN对WNV和DENV-2 2’-O和N-7甲基化的IC₅₀为0.7-14μm；抗病毒活性显示，SIN对WNV，DENV-2以及YFV的EC₅₀为27-250μm，见表1。

表1.SIN结构及其抗黄病毒活性

本发明人，设计合成了一系列式I所示西奈芬净类似物，并评价了其抗寨卡病毒活性。最终发现，本发明的部分化合物具有优秀的抗寨卡病毒活性，与天然产物西奈芬净相比，具有优越的抗寨卡病毒活性。该类化合物对登革热病毒、西罗尼病毒的活性正在进一步评价中。

发明内容

1.本发明目的是提供一类通式(I)所示化合物，

其中：

Ar代表取代苯基(不含苯基)、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，并且任选地，这些基团的任何位置的氢原子可以被R基团取代；

所述R基团选自：具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN。

其中W代表甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环己基，环戊及，环丁基，苯基，吡啶基；

上述W基团为苯基时，其任意位置的氢原子可以被氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN取代。

本发明具体的化合物为：

1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲