[发明专利]一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A、(S)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成：

将1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁加入50％乙醇中，于30-60℃搅拌使溶液溶清，TLC检测反应完全，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入盐酸和乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(S)-1,2,3,4-四氢萘甲酸；

B、(R)-N-((S)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成

将化合物(S)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入草酰氯，室温搅拌，加入DMF再室温搅拌，TLC监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入乙酸乙酯做为A液备用；

将化合物(S)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于乙醇中，搅拌下加入氢氧化钾，升温至30-60℃，搅拌后冷却至室温过滤，浓缩后加入乙酸乙酯稀释得到B液；

将A液滴加至B液中，温度控制不超40-60℃，滴加完毕后，升温至20-60℃搅拌，然后冷却至室温，浓缩，加入水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节pH值＝10-12，降至0℃析晶，抽滤得到中间体2；将中间体2溶于甲苯中，加热至回流，然后冷却至室温，析晶，抽滤、干燥，最终得到精制品中间体2：(R)-N-((S)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；

C、(R)-N-(1-((S)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成

将精制品中间体2溶于THF中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌、升温至回流，再冷却至室温，加入盐酸；常压蒸走大部分THF，之后降温，加入乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节pH值＝10-12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到中间体3，即为(R)-N-(1-((S)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；

D、盐酸帕诺洛司琼的合成

将中间体3溶于甲苯中，降温后滴加三光气甲苯溶液，滴加完毕后升温回流反应，反应完毕后加入三氟化硼乙醚，再升温至回流，反应完毕后加入盐酸和水，回流；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温后加入乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节pH值＝10-12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于异丙醇中，降温后用浓盐酸调节pH值＝2-3，搅拌下析晶，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤得到盐酸帕诺洛司琼。