[发明专利]β-榄香烯在制备用于预防和/或治疗与IL-1相关的炎症性疾病的药物中的用途

说明书

本发明实施例提供了β‑榄香烯在制备用于预防和/或治疗与IL‑1相关的炎症性疾病的药物中的新用途。具体地，IL‑1Ra作为IL‑1的特异性拮抗剂对与IL‑1相关的炎症性疾病有治疗作用，本发明证明β‑榄香烯能够促进免疫细胞，例如小胶质细胞，分泌IL‑1Ra，从而克服IL‑1Ra体外给药的局限性，在治疗与IL‑1相关的炎症性疾病中发挥重要作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及β-榄香烯在制备用于预防和/或治疗与IL-1相关的炎症性疾病的药物中的用途。

背景技术

β-榄香烯((-)-β-elemene，分子式：C₁₅H₂₄，结构式如下式Ⅰ所示)，淡黄色或黄色的澄明液体，有辛辣的茴香气味。是从姜科植物温郁金(Curcuma wenyujin Y.H.Chen etC.Ling)中提取的活性成分，已知具有抗癌功效，而其在治疗与IL-1相关的炎症性疾病中的应用尚未有研究。

白细胞介素-1(IL-1)为一种典型的具有多功能和多效性的炎性细胞因子，对免疫信号、中枢神经系统功能和认知功能均有广泛的影响，其过度表达在许多炎症性疾病中发挥关键作用，例如中风、血管性痴呆、关节炎、鼻炎等。

白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)是IL-1的特异性拮抗剂，作为一种天然的抑制剂，能有效地阻止IL-1和它的细胞表面受体IL-1受体(IL-1receptor，IL-1R)相互作用，从而阻断IL-1产生的各种生物学效应，例如IL-1引起的各种炎症反应。因而IL-1Ra可以在中风、血管性痴呆、关节炎、鼻炎等多种炎症性疾病中发挥治疗作用。

在大鼠中风模型中，侧脑室注射IL-1Ra可抑制大鼠脑缺血再灌注损伤梗死灶周围神经细胞凋亡【实用医学杂志，2008】。IL-1Ra对脑缺血再灌注大鼠海马神经元形态和超微结构具有保护作用，这可能与其抑制了脑缺血再灌注诱导的脑内IL-1β异常表达有关【中国老年学杂志，2005】。静脉注射IL-1Ra与细胞渗透肽(PEP-1)融合蛋白IL-1Ra-PEP，发现IL-1Ra-PEP融合蛋白具有拮抗IL-1的生物学活性的作用，给药24h后，可显著减少缺血半球脑梗死体积和神经细胞凋亡数量，调节胱天蛋白酶caspase-3和caspase-9等凋亡蛋白的表达，对大鼠脑缺血再灌注损伤具有治疗作用。【军事医学，2016】。

侧脑室注射人重组IL-1Ra可以改善大鼠血管性痴呆模型的学习与记忆能力，可以通过减少IL-1活性，抗神经炎性损伤来发挥认知保护作用【山西医科大学硕士论文，2016】。

在兔实验性骨关节炎模型中，静脉注射IL-1Ra可以抑制骨关节炎软骨细胞凋亡【中国医院药学杂志，2016】。IL-1Ra还可促进早期大鼠颞下颌关节骨关节炎动物模型中软骨的修复，其治疗机制可能与抑制蛋白聚糖酶的表达有关【遵义医学院硕士论文，2016】。在兔膝关节骨性关节炎中，IL-1Ra关节腔内注射能有效抑制骨性关节炎关节软骨的退变并增加软骨细胞再生，促进软骨基质合成，延缓骨性关节炎的发病进程【现代生物医学进展，2011】。

利用甲苯-2,4-二异氰酸酯(TDI)诱发的变应性鼻炎豚鼠模型，IL-1Ra给药组动物的临床评分、喷嚏数、血清IgE水平、鼻黏膜组胺含量均显著降低，且鼻黏膜组织病理学变化有显著改善，提示重组IL-1Ra有望成为变应性鼻炎的新型防治药物。

然而，IL-1Ra作为机体产生的一种内源性IL-1受体拮抗剂，本质上是一种蛋白质，其给药途径受限、不易透过血脑屏障、且易引起免疫反应，这可能是人们早已发现IL-1Ra在上述疾病中的保护作用，但迟迟不能广泛应用于临床的原因。例如在以往的报道中，只能采用侧脑室注射的方式给药，【实用医学杂志，2008】【中国老年学杂志，2005】，极大地限制了其临床应用。

发明内容