[发明专利]用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法，按质量份数计，该注射用乳剂包含：N‑辛二酰苯胺异羟肟酸1～5份；乳化剂0.2～12.5份；注射用油2～100份；增溶剂0.02～5份；油酸0.03～0.4份；甘油0.4～12.5份，以及注射用水余量。该注射用乳剂可有效地用于提高心脏介入手术前N‑辛二酰苯胺异羟肟酸在心血管等亲脂性器官和/或组织的局部药物浓度，提高N‑辛二酰苯胺异羟肟酸的生物利用度，降低其全身性副作用，实现在缺血或再灌注损伤状态下对心肌的有效保护，减少或避免心急梗死的发生。同时，该注射用乳剂也为N‑辛二酰苯胺异羟肟酸在治疗癌症的应用中提供一种新的可供选择的剂型。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法，具体涉及一种包含N-辛二酰苯胺异羟肟酸的用于保护缺血心肌的注射用乳剂及其制备方法。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)是一类具有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能的化合物，已有大量的关于其在治疗HIV、恶性肿瘤或慢性纤维化性疾病等方面的研究报道。

已知N-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA，化学结构见下式I)作为一种组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，能够通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥治疗作用。体外研究表明，N-辛二酰苯胺异羟肟酸以纳摩尔级浓度(IC₅₀86nmol/L)即可抑制HDAC 1、HDAC 2和HDAC 3(I型)以及HDAC 6(II型)酶的活性。在某些癌细胞内，抑制过量的HDAC酶可激活正常细胞。因此，N-辛二酰苯胺异羟肟酸通过降低HDAC活性有助于减缓或中止某些癌细胞生长基因的激活。

目前，N-辛二酰苯胺异羟肟酸已经经美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为伏立诺他(vorinostat)，用于治疗加重、持续和复发，或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL，一种影响皮肤的白血细胞类型的T细胞癌)。

最新的研究还表明，N-辛二酰苯胺异羟肟酸可以在临床上相关的再灌注的情况下经递送来降低大型动物模型的心肌梗死面积。在缺血/再灌注期间，N-辛二酰苯胺异羟肟酸至少部分通过诱导自噬流(autophagic flux)产生心脏保护作用(Min Xie et al.,Histone Deacetylase Inhibition Blunts Ischemia/Reperfusion Injury by InducingCardiomyocyte Autophagy,Circulation.2014；129:1139-1151)。因此，N-辛二酰苯胺异羟肟酸对于缺血或再灌注损伤状态下的心肌保护，例如减少心脏介入手术期间心肌梗死的发生具有重要的临床应用价值。

然而，目前上市的N-辛二酰苯胺异羟肟酸制剂仅限于抗肿瘤的口服剂型。由于N-辛二酰苯胺异羟肟酸的水溶性差，而且口服N-辛二酰苯胺异羟肟酸还存在明显的首过代谢消除，导致其口服生物利用度很低，无法在心血管等亲脂性组织中形成有效的治疗浓度。另外，N-辛二酰苯胺异羟肟酸只有作为原型才能起到治疗作用，而其代谢产物均无活性，因此不能通过化学衍生化的方式来提高其口服生物利用度。此外，如果在心脏介入手术前，口服N-辛二酰苯胺异羟肟酸还会导致全身性副作用。

现有技术中存在的上述问题极大地限制了N-辛二酰苯胺异羟肟酸的临床应用，特别是其在缺血/再灌注期间对心肌保护的应用，因为不能在心脏介入手术前在心脏组织中实现有效的局部药物浓度。因此，急需开发一种新的N-辛二酰苯胺异羟肟酸的药物剂型以解决N-辛二酰苯胺异羟肟酸在缺血心肌保护的过程中出现的心脏组织中局部药物浓度过低的问题。

发明内容