[发明专利]靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞及其应用在审
| 申请号： | 201810078186.0 | 申请日： | 2018-01-26 |
| 公开（公告）号： | CN108276497A | 公开（公告）日： | 2018-07-13 |
| 发明（设计）人： | 韩德平 | 申请（专利权）人： | 英普乐孚生物技术（上海）有限公司 |
| 主分类号： | C07K19/00 | 分类号： | C07K19/00;C12N15/62;C12N5/10;C12N15/867;A61K35/17;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京高沃律师事务所 11569 | 代理人： | 刘奇 |
| 地址： | 200120 上海市浦东*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 嵌合抗原 血液恶性肿瘤 蛋白分子 靶向 制备 弥漫性大B细胞淋巴瘤 非霍奇金氏淋巴瘤 应用 信号传导结构 单链抗体 顺序串联 信号结构 白介素 绞链区 跨膜区 信号肽 治疗 | ||
1.一种靶向CD19的嵌合抗原受体，其特征在于：所述嵌合抗原受体包含顺序串联的白介素2信号肽、抗CD19单链抗体、CD8蛋白分子绞链区、跨膜区、胞内信号传导结构域和CD3ζ蛋白分子胞内信号传导结构域；
所述抗CD19单链抗体包括重链可变区、轻重链连接区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示，所述轻重链连接区的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；所述嵌合抗原受体的N-端以白介素2信号肽跟抗CD19单链抗体的重链可变区连接；
所述胞内信号结构域与跨膜区来自同一信号蛋白分子，所述的信号蛋白分子选自CD27、CD28、人肿瘤坏死因子受体9、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3或者与CD83特异性结合的配体。
2.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其特征在于：所述白介素2信号肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
3.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其特征在于：所述CD8蛋白分子铰链区的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示。
4.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其特征在于：所述CD3ζ蛋白分子胞内信号传导结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的嵌合抗原受体，其特征在于：所述胞内信号结构域与跨膜区选自人肿瘤坏死因子受体9，所述人肿瘤坏死因子受体9蛋白分子的跨膜区氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示；所述人肿瘤坏死因子受体9蛋白分子的胞内信号传导结构域氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示。
6.根据权利要求5所述的嵌合抗原受体，其特征在于：所述嵌合抗原受体的氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示。
7.编码权利要求5或6所述嵌合抗原受体的核酸分子，其核苷酸序列如SEQ ID NO:10所示。
8.载体，其包括权利要求7所述的核酸分子；所述载体是利用所述核酸分子对慢病毒载体pRRLSIN.cPPT.PGK-GFP.WPRE中的GFP基因进行取代，并且以人延长因子1α基因的启动子取代慢病毒载体的PGK启动子；所述载体的核苷酸序列如SEQ ID NO:11所示。
9.T细胞，其表达权利要求1至6任一项所述的嵌合抗原受体。
10.如权利要求9所述的T细胞应用于制备治疗血液恶性肿瘤的药物或制剂，所述的血液恶性肿瘤包括CD19阳性的急性B淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。
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