[发明专利]降血糖药物格列美脲的制备方法

权利要求书

1.降血糖药物格列美脲的制备方法，所述降血糖药物格列美脲化学名1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲,其化学式为C₂₄H₃₄N₄O₅S，其结构式为：

，

其特征在于：制成所述降血糖药物格列美脲的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺（A）与（2-氯乙基）苯（B）混合于50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂的混合液中，在80～90℃范围内反应一段时间，反应结束后降温，制得3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺（C）；

（2）将步骤（1）制得的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺（C）在四氢呋喃存在下加入氯磺酸（D），在常温下进行反应制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（E）；

（3）将步骤（2）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（E）溶于二氧六环中，于30～40℃下通入氨气，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（F）；

（4）将步骤（3）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（F）与反-对甲基环己基异氰酸酯（G）混合后溶于甲苯环己酮与甲基叔丁基醚的混合液中，水浴加热至15～45℃，搅拌，反应一段时间后，停止加热，自然搅拌降温至10℃，倾倒水中，二氯甲烷萃取，浓缩、乙醇溶解，2～7℃析晶，干燥，制得1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲（H）,即降血糖药物格列美脲；

反应路线如下：

。

2.根据权利要求1所述的降血糖药物格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的有机溶剂为石油醚，所述催化剂为碘化铜，反应时间为8～10小时,所述降温后温度为2～10℃。

3.根据权利要求1所述的降血糖药物格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺（A）与（2-氯乙基）苯（B）的用量摩尔比为1:1.1～1:1.5，所述50%的氢氧化钠溶液与有机溶剂的体积比为1:1.3～1:1.7。

4.根据权利要求1所述的降血糖药物格列美脲的制备方法，其特征在于：

所述步骤（2）中的四氢呋喃与氯磺酸的体积比为1:0.2～1:0.5，且加入的氯磺酸的物质的量少于3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺的物质的量。

5.根据权利要求1所述的降血糖药物格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中氯磺酸为干燥无水的氯磺酸，最好选用存放时间短的氯磺酸，存放时间长的氯磺酸会吸潮分解而含有磺化能力弱的硫酸。

6.根据权利要求1所述的降血糖药物格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（F）与反-对甲基环己基异氰酸酯（G）的用量摩尔比为1:1.2～1:1.6，所述反应时间为8～12小时。