[发明专利]以磷脂酰丝氨酸为靶点的分子探针及其用途

说明书

本发明公开了一种具有DPA‑NOTA结构的分子(I)，以及同位素标记的核医学分子探针/显像剂(II)和(III)：分子(I)制备简单，可用于多种核素标记(包括¹⁸F、⁶⁴Cu、⁶⁸Ga等成像类核素以及¹⁷⁷Lu等治疗类核素等)；分子探针(II)和(III)标记条件温和，步骤简便，便于实现自动化合成，便于推广，具有较高体内稳定性和出色的显像效果，有良好的应用前景。

(一)技术领域

本发明涉及一种以磷脂酰丝氨酸为靶点的分子探针、合成方法及其作为PET显像分子探针的应用。

(二)背景技术

分子探针是指在细胞和分子水平上与靶点相互作用的功能性分子，借助高亲和性、高特异性和高灵敏度的分子探针，能够在细胞和分子水平对生物学过程进行定性和定量研究，分子探针在疾病诊断与分期(分层)、疗效检测、个体化治疗以及新药研发等领域中具有重要的应用前景。PET/SPECT核医学分子影像是最成熟的分子影像技术，具有灵敏度高、可定量，以及易于临床转化的优势，核医学分子探针是分子影像研究的一个关键内容。

磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)是一类磷脂化合物，通常位于细胞膜内层。PS带有负电荷的头部为亲水性，由脂肪酸组成的尾部为亲脂性，正常情况下，PS带负电荷的头部朝向细胞内。在某些情况下，PS带负电荷的头部翻转朝向细胞外。比如，当发生细胞死亡(包括细胞凋亡和细胞坏死)时，大量PS分子翻转到细胞膜外层，因此PS是细胞死亡过程中的一个特异性分子标志物；某些病原微生物的胞外披膜也表达PS，所以PS也是某些病原微生物的一个表面标志物；在某些肿瘤细胞表面，也出现PS大量翻转的情况。

综上所述，PS带负电荷的头部翻转到细胞外是与重要生物学事件相关联的，研究者开发了一些以PS为靶点的分子探针和成像方法。这些分子探针的靶向基团可分为纳米微粒、抗体、蛋白分子、多肽、小分子等多种类型。其中，膜联蛋白AnnexinV是应用最多的一个靶向基团，将Annexin V进行荧光标记后制备的荧光分子探针被广泛应用于细胞凋亡的细胞成像、体外检测以及活体成像，将Annexin V进行^99mTc、¹⁸F、⁶⁴Cu等核素标记后的核医学分子探针也已经被用于肿瘤显像、心肌梗死显像、肿瘤治疗后疗效评估等研究，一些分子探针进入了临床实验阶段。2002年，Hamachi等报道了一类含有二甲基吡啶胺(Dipicolylamine，DPA)结构并与锌离子(Zn²⁺)配位结合的小分子荧光探针PSVue-380，这一类探针的靶向基团ZnDPA能以很高的亲和力与PS特异性结合。近年来，研究者将ZnDPA分别标记了不同波长的荧光团，并用于细胞凋亡、细菌显像和肿瘤显像等研究。研究者还对ZnDPA进行了同位素标记，制备了^99mTc、¹⁸F、¹¹¹In等标记的核医学分子探针，这些以ZnDPA为靶向基团的核医学分子探针存在很多问题，比如：合成时间长，一些¹⁸F标记方法需要先通过有机相反应合成¹⁸F标记的中间体，然后再与靶向基团偶联，整个合成过程比较复杂，反应条件苛刻，产率不高；除此之外，显像剂体内稳定性差，显像效果不佳，分子结构需要优化。

本发明针对以上的技术难题，提供了一种分子探针，其制备简单；具有较高体内稳定性；适合多种核素标记(包括¹⁸F、⁶⁴Cu、⁶⁸Ga等成像类核素、¹⁷⁷Lu等治疗类核素等)；还提供了以PS为靶点的核医学分子影像探针，可以在肿瘤成像或死亡细胞成像中进行应用。

上述涉及的参考文献如下(1-7)：