[发明专利]一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于，其化学结构通式为：

式中：linker为(CH₂)n、[(CH₂)nNH(CH₂)n]m或(CH₂)nCONH(CH₂)nNHCO(CH₂)n，其中n和m均表示1-12；

R₁、R₂各自独立地表示H、C₁～C₁₂烷基、C₃～C₈环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，但R₁和R₂不同时为H；

NR₁R₂表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C₁～C₁₂烷基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C₁～C₁₂烷基所取代的哌嗪基、1-位被C₁～C₁₂烷基所取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、1-位被苯基或苄基所取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、苯环上任意可能位置被1-4个取代基取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基；

所述取代苄基或取代苯基是指其苯环上的任意可能位置被1-4个取代基所取代；

所述取代基是F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羟基或氰基；

所述双阿魏酰胺孪药类化合物，通过以下方法制备得到：

步骤A、以阿魏酸(1)为起始原料，在溶剂和缩合剂条件下，与不同仲胺(2)反应，得关键中间体阿魏酰胺(3)，化学反应方程式如下：

其中，仲胺分子中R₁、R₂各自独立地表示H、C₁～C₁₂烷基、C₃～C₈环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，但R₁和R₂不同时为H；

步骤B、关键中间体阿魏酰胺(3)在溶剂和碱性条件下，与二溴化合物(4)反应，得到以(CH₂)n为linker的双阿魏酰胺孪药类化合物Ia，化学反应方程式如下：

或，以关键中间体阿魏酰胺(3)为起始原料，在溶剂以及碱性条件下，与二溴烷基胺(5)反应，得到以[(CH₂)nNH(CH₂)n]m为linker的产物双阿魏酰胺孪药类化合物Ib，化学反应方程式如下：

或，以关键中间体阿魏酰胺(3)为起始原料，在合适溶剂和碱性条件下，与溴烷基酸乙酯(6)反应，然后在碱性条件下发生水解反应，调pH＝2，得阿魏酰胺-O-烷基酸衍生物(7)，阿魏酰胺-O-烷基酸衍生物(7)在缩合剂条件下与不同的烷基二胺(8)反应，得到以(CH₂)nCONH(CH₂)nNHCO(CH₂)n为linker的产物双阿魏酰胺孪药类化合物Ic，化学反应方程式如下：

其中，二溴化合物、二溴烷基胺、溴烷基酸乙酯和烷基二胺分子中的n或/和m均表示1-12。

2.如权利要求1所述的一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于：所述溶剂为C_3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种。

3.如权利要求1所述的一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于：所述碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C_1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种。