[发明专利]一类哌啶并噻吩类小分子有机化合物及其应用

说明书

本发明公开了一类哌啶并噻吩类小分子有机化合物或其相关类似物，或药学上可接受的盐，以及相关化合物。本发明还公开了所述哌啶并噻吩类小分子有机化合物，或其药物组合在制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病药物中的用途，作为STAT3抑制剂在预防和/或治疗STAT3介导的疾病中的用途。本发明还提出该哌啶并噻吩类小分子有机化合物及其衍生物的制备方法。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种哌啶并噻吩类小分子有机化合物及应用。

技术背景

癌症是一类严重威胁着人类健康的恶性疾病，据统计总死亡率为23％左右且半个多世纪以来居高不下。随着环境污染、老龄化程度的加重和生活方式改变等多重因素影响，中国已经成为全球新增癌症病例第一的国家。根据《Cancer Statistics in China,2015》统计，全国癌症发病形势严峻，发病率与死亡率均呈持续上升趋势，每年新发癌症病例约429.2万，因癌症死亡病例约281.4万。在未来几十年，中国癌症患者的数量还将持续增多。同时，化疗药物对肿瘤的治疗效果会因肿瘤细胞产生耐药性而大打折扣，导致肿瘤化疗失败，这也是肿瘤治疗领域的关键性难题。

信号转导和转录激活因子(Signal Transducers and Activator ofTranscription,STATs)家族是潜在的胞质转录因子，与酪氨酸磷酸化信号通路相偶联，在细胞中起到传递胞浆信号和启动核内基因转录的双重功能，尤其是STAT3，在胚胎发育和细胞增殖分化中起到重要作用(Nature Reviews Cancer 2014)。在正常生理状态下，STAT3的激活是快速而短暂的，仅持续数分钟到几小时，并受到严格的调控，而在许多肿瘤组织中STAT3是持续化激活的，其中包括白血病，多发性骨髓瘤，头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌和胃癌等。同时，STAT3是EGFR、Src和IL-6/JAK等多条致癌性酪氨酸信号通路的汇聚的焦点，可以被多种细胞因子、激素、生长因子等激活发生磷酸化(pSTAT3)，进而影响细胞的增殖、分化和凋亡等(Nature Reviews Cancer,2004,4:97-105)。STAT3磷酸化后形成二聚体，移位到细胞核内，与STAT3依赖的基因启动子区域特异DNA反应元件结合，启动目的基因转录，在许多肿瘤中起到了致癌基因的作用。持续激活的STAT3调控多种基因的表达，包括负调控免疫应答因子(如IL-10、VEGF、TGF-β等)以及细胞增殖、凋亡、周期相关的基因(bcl-xl、cyclinD1、mcl-1、survivin、cyclinE等)，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、诱导血管生成和免疫逃逸监视(J Med Chem，2012，55，6645-6668)，在肿瘤的发生、发展过程中起重要的调控作用，同时介导多种化疗药物的耐药(Cancers 2014，6，1986-2011)。据报道，化疗药物通常对STAT3信号通路异常激活的肿瘤耐药细胞治疗效果差，阻断该信号通路能改善甚至逆转肿瘤细胞化疗耐药。与传统的化疗相比，联合传统化疗及STAT3抑制剂组成的新化疗方案，将使肿瘤患者治疗大大受益。因此，STAT3成为肿瘤治疗的重要潜在靶点。

STAT3作为肿瘤治疗的新靶点受到越来越多的关注，如今已有大量关于STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性的研究报道，包括核酸类抑制剂如siRNA、反义寡聚核苷酸、G-四联体寡聚脱氧核苷酸、诱饵寡核苷酸和显性负质粒等，阻断STAT3上游的细胞表面受体或酪氨酸激酶抑制剂如IL-6中和抗体、gp130中和抗体、JAK激酶抑制TG-101348、WP1066、INCB018424、S-Ruxolitinib以及EGFR激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等，调控SOCS、PIAS、SHP等STAT3内源性的调控蛋白，以及一些STAT3特异性抑制剂如抑制STAT3二聚化的Stattic和S3I-201，但是目前对STAT3抑制剂抗肿瘤作用的研究大多数还停留在体外活性初筛的水平，在动物体内进行的药理和毒理研究则较少，截止2017年底仅有4个候选化合物进入临床研究阶段，因此寻找结构新颖，高效低毒并具有良好理化性质的新型小分子STAT3抑制剂已成为目前抗肿瘤药物研发领域的热点之一。