[发明专利]血管紧张素转化酶启动子区组蛋白乙酰化在制备改善胎源性成年骨质疏松症药物中的应用

说明书

本发明公开了血管紧张素转化酶启动子区组蛋白乙酰化在制备改善胎源性成年骨质疏松症药物中的应用。本发明根据孕期外源物暴露可致子代出现骨发育迟缓表现以及成年后骨质疏松症发生，构建了胎源性成年骨质疏松症模型。在此胎源性骨质疏松症模型中发现，ACE基因启动子区组蛋白乙酰化修饰水平较对照组显著增加。通过促进ACE基因启动子区组蛋白乙酰化修饰水平及其表达可显著降低骨量并引起骨质疏松症发生，抑制ACE基因启动子区组蛋白乙酰化修饰水平及其表达则可逆转骨量降低及骨质疏松症发生。因此，ACE基因启动子区组蛋白乙酰化修饰改变可作为胎源性成年骨质疏松症的防治靶点，为胎源性成年骨质疏松症的治疗提供了一条新的途径。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及血管紧张素转化酶(ACE)启动子区组蛋白乙酰化作为药物靶标在筛选改善胎源性成年骨质疏松症药物中的应用，以及血管紧张素转化酶(ACE)启动子区组蛋白乙酰化的抑制剂在制备改善胎源性成年骨质疏松症药物中的应用。

背景技术

骨质疏松症是一种病理性骨代谢改变，表现为骨形成减少和骨吸收增加，可导致骨量丢失、骨脆性增加，全身各处易于骨折。前期研究发现，低出生体重儿成年后罹患骨质疏松症等疾病的风险增加，其发生原因与孕期母体所处的不良环境密切相关^[1]。多项流行病学调查也发现，低出生体重与成年后股骨颈、腰椎的骨量降低密切相关^[2-4]。提示，骨质疏松症存在宫内发育起源。但是，胎源性成年骨质疏松症的发生机制和早期防治靶点尚不清楚。

成骨细胞是由骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)分化而来的特异性间充质细胞，可合成类骨质并矿化成骨，在软骨内过程中扮演至关重要的角色，并且是维持骨量稳定的重要因素之一^[5,^6]。因此，各种因素引发的BMSCs成骨定向分化能力降低，均可导致子代骨量减少和成年后骨质疏松症易感。肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)是机体内调节血压平衡和水盐代谢的重要内分泌系统。近年来研究发现，各脏器组织中(包括骨组织)存在局部的RAS，并通过自分泌/旁分泌途径参与调节细胞增殖、分化及凋亡等过程^[7]。RAS主要成分包括血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)、血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)、血管紧张素受体(angiotensin receptors，ATRs)等。其中ACE是一种金属蛋白酶，能将无生物活性的Ang I转变为有活性的Ang II，后者可通过结合AT1R或AT2R产生特定的生物功能。因此，ACE是RAS的主要调节者，通过上调ACE表达可以导致RAS激活，并进一步抑制AT1R和AT2R表达分别影响细胞增殖和分化^[8-10]。但是，ACE上调介导的骨局部RAS激活是否可导致BMSCs成骨分化抑制进而引起子代骨发育毒性改变，目前尚不清楚。

宫内编程是指胎儿在发育过程中，所处的环境异常使其原本的发育过程发生改变，导致机体功能产生长期或永久的变化，且主要与表观遗传修饰发生改变有关^[11]。组蛋白修饰是表观遗传修饰主要表现形式之一。通过抑制组蛋白乙酰化过程是由组蛋白乙酰化酶介导发生并可上调目的基因表达^[12]。已知糖皮质激素(包括地塞米松)主要通过与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)结合后调控基因表达。GR是核受体家族成员之一，与糖皮质激素结合并活化入核后形成二聚体并与目的基因上的糖皮质激素反应元件结合，并且此过程可以通过招募转录因子以及相关表遗传酶共同调控基因转录^[13,^14]。然而，地塞米松是否可导致ACE启动子区发生表遗传改变并介导RAS宫内编程改变和胎源性成年骨质疏松症发生，以及ACE表遗传改变是否可作为胎源性成年骨质疏松症的防治靶点，仍有待进一步探索。

参考文献：