[发明专利]双层复合缓释微球在制备预防和治疗骨质疏松，关节炎和软骨恢复药物中的应用

说明书

本发明属于医学临床用药，涉及一种适用于骨质疏松，关节炎和软骨恢复的治疗和预防的缓释药物。其中，首次将PLGA‑PCL‑MPEG嵌段共聚物用于制备缓释药物，具有良好的组织相容性和一定的消炎作用，相对于传统的MPEG‑PCL嵌段聚合物作为载体对于缓释药物方便有明显提高，并有效提高治疗效果。而羧甲基海藻酸钠应用可有效促进BMP骨形态发生蛋白的生成，胶原蛋白肽与软骨素的相互作用，不仅能够提高软骨缓冲避免关节炎，还能够提供关节所需的抗压能力，并保持钙不流失，预防骨质疏松的风险；基于药物缓释的需要，制备得到双层缓释微球，在增加微球的机械强度性能的同时，有利于在体内缓慢释放消化，提高治疗效果。

技术领域

本发明属于制药工程领域。具体的说，涉及缓释微球在制备预防和治疗骨质疏松，关节炎和软骨恢复药物中的应用。

背景技术

目前，关节退化及关节炎已成为严重影响高龄人口生活质量的一项备受关注的议题。研究发现65岁以上族群罹患膝盖关节炎的盛行率为10-20％，且该膝盖关节炎的严重程度随年龄增加而恶化。世界卫生组织的报告亦显示自2003年起至今，世界范围内超过60岁以上而受关节炎所苦的人口有增加趋势，足见关节炎的问题急待解决。

位于关节中的软骨会随着年龄流失，亦会因为走路、跑步、跳跃等频繁使用关节的运动而磨损，导致退化性关节炎的发生，令患者感到关节僵硬与疼痛。此外，关节软骨的损伤还可能造成硬骨摩擦而产生骨刺，严重影响关节的正常功能。

为了预防或改善关节炎和软骨损伤等现象，较普遍的简易疗法包含避免过度的、负重的运动，及锻炼关节周边的肌肉以分担运动时的关节受力；另外，尚可使用非固醇类抗发炎药缓和关节发炎及疼痛。然而，前述方法的效果有限，且部分使用非固醇类抗发炎药的患者还会出现消化不适，甚至消化道溃疡等副作用。因此，若能同时促进软骨再生与抑制发炎反应的办法，便能更有效解决骨关节疾病所导致的生活不便。

传统方式摄入药物后，大多数药物成分迅速得到释放，导致人体内药物浓度迅速升高，达到峰值后迅速降低，剧烈的波动往往引起在峰值时产生不可接受的副作用，而后又因为血清中药物的浓度过低导致治疗效果不充分。为了保证体内必要的药物浓度，只能采用一日数次定时服药。即便如此体内的血药浓度仍然处于波动状态。传统方式给药也都存在药物有效性、安全性低，患者服从性低等问题，因此，对于药物释放系统的研究更迫在眉睫。

而双层微球以其结构的特殊性、性能的多变性、应用的广泛性，在医药、生物医学工程领域有着十分重要的作用。它能够作为口服药物载体，进入人后，一方面通过外层保护药物不被胃酸等破坏，另一方面，还能够在肠道中缓慢释放内层所载的药物，保持血药浓度。

因此，开发一种口服用的具预防和治疗骨质疏松，关节炎和软骨恢复的双层结构的载药微球，是十分有必要和具有广泛应用价值的。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种双层复合缓释微球在制备预防和治疗骨质疏松，关节炎和软骨恢复药物中的应用，本发明双层复合缓释微球，由外层和内层两部分组成。内层为聚己内酯-甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸(PLGA-PCL-MPEG)共聚物负载羧甲基海藻酸钠、软骨素和胶原蛋白肽形成的微球，外层包覆层由壳聚糖CS，聚乳酸PLA，聚乙二醇PEG和羟基磷灰石HA组成，具体制备方法如下：

1)对所有的用于生产制备双层复合缓释微球的原材料和辅助用材料按照对应的质量标准进行检验和称量，符合规定的质量标准。

2)配制羧甲基海藻酸钠、软骨素和胶原蛋白肽的混合溶液。

2.1分别称量一定比例量的羧甲基海藻酸钠、软骨素、胶原蛋白肽于匀浆机中。

2.2量取适量的二氯甲烷500ml，并倒入2.1的匀浆机中。