[发明专利]一种GLP-1类似物-COL3A1融合蛋白

说明书

本发明涉及一种GLP‑1类似物‑COL3A1融合蛋白。具体地，所述融合蛋白包含胰高血糖素样肽1类似物和的人Ⅲ型胶原α1链的融合蛋白，所述融合蛋白具有胰高血糖素样肽1的降低血糖作用，并具有延长的体内半衰期。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一种GLP-1类似物-COL3A1融合蛋白。

背景技术

糖尿病是一种严重的慢性疾病，主要是由高血糖和内源性胰岛素的分泌不足和功能丧失导致。糖尿病会引起多种并发症，比如血管系统、肾脏、视网膜、晶状体、周围神经和皮肤等，进而影响寿命和生活质量。随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年上升，糖尿病已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。糖尿病基本分为四类，包括：Ⅰ型(胰岛素依赖型)、Ⅱ型(非胰岛素依赖型)、其他型和妊娠糖尿病。其中，Ⅱ型糖尿病是目前最常见的糖尿病，约占糖尿病患者的90％。Ⅱ型糖尿病是一种病因复杂、以血糖升高为特征的代谢性疾病，中国Ⅱ型糖尿病患者在过去二十多年中呈爆炸式增长。

目前Ⅱ型糖尿病的治疗主要以口服降糖药为主，有磺脲类物如格列本、格列齐特、二甲双胍和胰岛素等。但是长期使用这些药物治疗会产生耐受，无法长期控制血糖和细胞功能的紊乱。因此，研发一种更加安全、有效针对糖尿病发病机制的新型药物尤为重要。

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是由位于胃肠道黏膜L细胞分泌的一种肠促胰素，GLP-1的分泌是血糖依赖性的，即当血糖浓度高于正常时，GLP-1呈现促胰岛素分泌作用，而当血糖浓度正常时，GLP-1的促胰岛素分泌作用减弱，因此外源性GLP-1治疗不会增加低血糖风险。此外，GLP-1通过与胰岛α细胞的受体结合，增加胰岛素分泌和生物合成，有效的降低血糖；促进胰岛β细胞增殖、抑制其调凋亡，增加葡萄糖依赖性的胰岛素分泌；能够减弱胃肠道蠕动，延缓胃排空，减少食物摄入；作用于下丘脑，降低食欲，从而减轻体重。基于以上特点，GLP-1已经成为新型Ⅱ型糖尿病治疗药物的开发热点。

天然的GLP-1在体内极不稳定，释放后很容易二肽基肽酶4(DPP-4)快速降解，其在体内的半衰期仅为1～2min，不具备成药性。2005年国际上第一个GLP-1受体激动剂药物艾塞那肽上市，它是一种来源于蜥蜴唾液的GLP-1类似物，与人GLP-1具有50％的同源性。稍后上市的利拉鲁肽，是人工合成的GLP-1类似物，与人GLP-1具有97％的同源性，因此其有效性提升的同时其副作用相比艾塞那肽大大降低。但利拉鲁肽与艾塞那肽一样，都需要每日皮下注射给药，在药物的易用性方面仍存在一定劣势，因此对GLP-1进行结构修饰，在保留其生物学效应的同时延长其体内半衰期已经成为GLP-1药物的研发方向。而与人免疫球蛋白IgG Fc部分结合的人源GLP-1改构体度拉糖肽，利用了IgG长循环半衰期的特点，在效果不劣于利拉鲁肽的同时，可以达到一周一次给药，是目前同类产品中最理想的产品。但是度拉糖肽中的IgG的Fc段可能具有ADCC(Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity，抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用)作用，具有潜在的免疫原性及副反应。

因此，本领域亟需开发一种新型、安全、并能长期有效治疗糖尿病的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型、安全、并能长期有效治疗糖尿病的药物。

本发明的第一方面，提供了一种融合蛋白，所述融合蛋白的结构如下式I所示：

A-L-B (I)

式中，A为GLP-1类似物，B为人Ⅲ型胶原α1链，L为无或连接肽，各“-”独立地为连接肽或肽键；且

所述GLP-1类似物具有SEQ ID NO.:1所示氨基酸序列的多肽，