[发明专利]金属-溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用

说明书

本发明提供了一种金属‑溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用。该连续置换反应设备包括：连续反应单元；原料供应单元，原料供应单元与连续反应单元相连以向连续反应单元供应有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃；以及温度控制单元，连续反应单元设置在温度控制单元中以利用温度控制单元调节连续反应单元的温度。将有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃在连续反应单元中进行连续置换反应，使反应热能够随着产物的连续输出而输出，即避免了反应热的积聚导致副产物增多提高了工艺安全性；并且基于连续反应的特点，在单位时间内参与反应的反应物较少，因此不存在搅拌不均匀导致的副产物增多的问题，工艺的稳定性和重复性也有效提高。

技术领域

本发明涉及芳烃溴代反应技术领域，具体而言，涉及一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用。

背景技术

溴-金属交换反应在药物中间体的合成中非常实用，可以进一步发生多种亲电加成反应和偶联反应。溴-金属交换反应主要通过三种方法实现。

1.ArBr+RMgX→ArMgX

2.ArBr+RLi→ArLi

3.ArBr+R₃MgLi→Ar₃MgLi

其中，第1个反应式对应格氏试剂与溴代芳香化合物反应生成芳香镁化合物ArMgX，这类反应的活性较低，底物范围比较有限。第2个反应式对应有机锂试剂与溴代芳香化合物反应生成芳香锂化合物ArLi，这类反应通常要求在低温、无水、无氧条件下进行，同时容易生成位置异构体或苯炔等副产物。第3个反应式对应复合有机镁锂试剂与溴代芳香化合物反应生成三芳香镁锂化合物Ar₃MgLi，这类反应可以在非低温条件下进行，底物范围更广，同时能有效抑制位置异构体或苯炔等副产物的生成。在药物中间体的工业生产中，第3类反应活性较高且条件温和，有更广泛的工业生产应用前景。

但是，复合有机镁锂试剂与溴代芳香化合物反应生成三芳香镁锂化合物Ar₃MgLi的反应目前通常采用批次反应工艺进行，导致大规模生产中设备成本提高，同时反应过程容易产生放大效应，反应放热、搅拌不均等因素会导致副产物增多、纯度和收率下降、工艺安全性降低等问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用，以解决现有技术中的金属-溴代芳烃置换反应的副产物较多的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备，包括：连续反应单元；原料供应单元，原料供应单元与连续反应单元相连以向连续反应单元供应有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃；以及温度控制单元，连续反应单元设置在温度控制单元中以利用温度控制单元调节连续反应单元的温度。

进一步地，上述原料供应单元包括自动进料装置和连续混合装置，自动进料装置包括有机镁试剂连续供应装置、卤代芳烃连续供应装置和有机锂试剂连续供应装置；连续混合装置具有有机镁试剂进口、卤代芳烃进口和混合物出口，有机镁试剂进口与有机镁试剂连续供应装置的出料口相连，卤代芳烃进口与卤代芳烃连续供应装置的出料口相连，混合物出口与连续反应单元相连；有机锂试剂连续供应装置的出料口与连续反应单元相连以向连续反应单元供应有机锂试剂，优选连续混合装置设置在温度控制单元中。

进一步地，上述温度控制单元为水浴装置、油浴装置、沙浴装置或冰盐浴装置。

进一步地，上述连续反应单元为第一盘管式反应器或第一连续反应釜。

进一步地，上述连续混合装置为第二盘管式反应器或第二连续反应釜。