[发明专利]一种加合物及其制备和用途

说明书

本发明主要提供一种格列美脲与二甲双胍通过特殊化学键形成的一种新加合物和它的溶剂化物以及它们相应的制备；对于格列美脲的二甲双胍加合物的制备工艺，所用试剂及溶剂价廉易得，制备条件易控，可用于工业化生产；格列美脲的二甲双胍加合物或其溶剂化物可以和任选的一种或多种相容的药物或/和载体或/和赋形剂进行组合得到相应的药物剂型或药物组合物，该药物剂型或药物组合物具备有格列美脲或/和二甲双胍治疗或预防疾病的功能，其降糖效果明显确切，特别可在短期内强化血糖控制。

技术领域

本发明涉及格列美脲的二甲双胍加合物和其溶剂化物及其制备和用途，属于药物制备技术领域。

技术背景

格列美脲为第三代磺酰脲类抗糖尿病药，磺酰脲类抗糖尿病药是应用时间最长且应用最早的口服降血糖药，目前为临床控制2型糖尿病高血糖的最主要用药。此药物无论对正常人或者是胰岛功能尚存的糖尿病患者均具有降血糖作用，其降糖作用机制为刺激胰岛B细胞释放胰岛素，抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。但长期服用易引起体重增加，持久性的低血糖反应。

盐酸二甲双胍为双胍类降血糖药，目前研究认为二甲双胍可能通过抑制肠壁细胞吸收葡萄糖，增加骨骼肌和周围组织对葡萄糖的摄取与利用、抑制肝糖原的异生、提高靶组织对胰岛素的敏感性、抑制胰高血糖素的释放等环节而发挥降低血糖的作用。二甲双胍不增加患者体重，且能够和绝大多数的抗糖尿病药物组成药物组合或复方制剂；目前除了盐酸二甲双胍与其它抗糖尿病药物组成药物组合物或复方制剂外，已有噻唑烷二酮类药物和二甲双胍通过化学反应，制成具有特殊结构和作用的噻唑烷二酮类二甲双胍加合物的专利授权，如中国专利CN101531657B。

格列美脲与盐酸二甲双胍虽降糖作用机理不同，但两者联合应用具有协同作用，适用于单独应用格列美脲或盐酸二甲双胍血糖不能得到有效控制的患者。盐酸二甲双胍与格列美脲的联合应用在国内外专利中已有申请与公开，例如韩国HANALL制药公司申请的世界专利WO2008050987、以及中国天津药物研究院申请的中国专利CN103505466A等。但均是鉴于格列美脲跟盐酸二甲双胍的药物组合或复方制剂，其计量比多为格列美脲∶二甲双胍(1∶500)。相关研究表明，格列美脲与二甲双胍联合应用，可以在短期内强化血糖控制，降糖效果明显确切，但二甲双胍用量较大，在长期应用过程中，易引起相应的不良反应。为控制好两种药物在人体内能够协调发挥出预想的疗效，所需剂型制备要求较高，生产条件要求较苛刻，制备工艺较为复杂。

本申请设计将二甲双胍和格列美脲通过化学反应，制成具有特殊结构和作用的格列美脲的二甲双胍加合物和其溶剂化物，这种新的加合物可以减少二甲双胍的用量，减少相应不良反应的发生，而且预计可能具有新的降糖及其它作用机制，从而提高降糖能力，使其更好在体内发挥药效，达到完美协调，产生更好的药理作用及实质的临床改善。而且格列美脲的二甲双胍加合物和其溶剂化物的制备工艺，路线简便，所用试剂及溶剂廉价易得，可用于工业生产。有鉴于此，提出本发明。

发明内容

本发明所描述的技术涉及药物化学领域，具体是指以二甲双胍与格列美脲通过特殊的化学键结合为格列美脲的二甲双胍加合物和其溶剂化物及其制备与用途。该新加合物和其溶剂化物稳定，且能在一定程度上减少相应的副作用，从而达到格列美脲或/和二甲双胍的更加广泛应用。

本发明所描述的格列美脲的二甲双胍加合物和其溶剂化物，其制备方法为格列美脲的游离形式与二甲双胍的游离形式或盐的形式制备，其制备合成方法具体是通过以下步骤实现的：

一、将金属钠加入到一定量的无水乙醇中，室温搅拌反应，使金属钠溶解，得到乙醇钠溶液；其中金属钠与无水乙醇的摩尔比为：1∶40；

二、另取盐酸二甲双胍加入到无水乙醇中，70-80℃加热搅拌至溶解，停止加热，其中盐酸二甲双胍与溶剂无水乙醇的摩尔比为：1∶40；