[发明专利]一类喹啉醌衍生物及制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类喹啉醌衍生物或其药学上可接受的盐，具有通式Ⅰ_a或Ⅰ_b所示结构：本发明结合喹啉醌和呋咱氮氧化物的结构特点、构效关系和药效团特征，在喹啉醌结构基础上，引入呋咱氮氧化物NO供体，通过不同长度醇胺作为连接链，从而设计合成出具有NQO1抑制活性的新型喹啉醌类衍生物。研究结果表明本发明所述化合物对多种肿瘤细胞增殖都具有强烈的抑制效果，并能够显著诱导肿瘤细胞ROS表达，协同促使肿瘤细胞凋亡或坏死。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类喹啉醌衍生物及其药学上可接受的盐、制备方法以及含有这些衍生物的药用组合物以及具有NQO1抑制活性的药物医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤已成为全球范围内严重危害人类健康及生命的重大疾病之一,是仅次于心血管疾病的人类第二大致死病因,且近三十年来，世界癌症发病率以年均3-5％的速度递增。由于其治愈率低、死亡率高并具有广泛的分布性，人们对癌症充满恐惧。近年来，随着对肿瘤认识的加深，以及治疗技术的不断完善，肿瘤临床治疗水平有了明显提高。尽管如此，还是无法达到令人满意的治疗率。目前临床上有多种抗癌药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能很好的治疗患者。因此研发新型的抗肿瘤药物迫在眉睫。

依赖还原型辅酶Ⅰ/Ⅱ:醌氧化还原酶NQO1，又称D-硫辛酰胺脱氢酶，是一种黄素酶，它以NAD(P)H为受体，催化醌类及其衍生物，使其失去2个电子，发生还原反应，其催化特性在于无单电子还原产物半醌及自由基等氧化产物形成，避免了对细胞的损伤。人的NQO1酶分子以双聚体形式存在，每个亚基含有一个黄素腺嘌呤二核甘酸(FAD)分子，相对分子质量为30×10³。NQO1在细胞内主要存在于细胞质，但微粒体、线粒体、高尔基体中均检测到该酶的活性。正常人的肝脏中NQO1表达并不丰富，但是在肝癌患者的组织中发现NQO1的mRNA水平比正常组织中高出几乎50倍。在其他许多肿瘤细胞，如乳腺癌、结肠癌和肺癌细胞中也都发现NQO1表达要比正常组织高出很多。因此，研究靶向肿瘤组织中NQO1酶具有很好的药物治疗前景。

肿瘤细胞缺氧是实体瘤抗拒放疗和化疗的一个重要原因。生物还原剂类药物是一类针对缺氧细胞有特异毒性的药物。这类药物在细胞内通过酶促还原以后得到电子形成阴离子基团,这些阴离子基团与氧有很高的反应性；在缺乏氧的情况下,这些阴离子基团可显示出自己的毒性,或进一步形成代谢产物而具毒性,因而被称为生物还原剂。目前在临床应用的生物还原剂有苯醌类抗癌药如MMC,吲哚醌类抗癌药POR和EO9,氮丙啶醌类如AZQ与其衍生物DZQ等。在生物还原剂类药物被活化的过程中,所参与的还原酶类对其毒性发挥是非常关键的,因而这些酶类的研究也成为一个热点。在很多肿瘤细胞中均发现NQO1酶的活性与正常组织相比有明显提高,这就使NQO1酶成为生物还原剂药物作用的一个攻击靶点。

NO是一种重要的气体物质，其体内半衰期较短，水溶液中不稳定，利用起来较为困难。但是，NO在生理功能方面发挥着多种作用，对于其在肿瘤病理生理学的准确作用人们有着激烈的争论。有效证据表明，NO的抗癌和促癌作用是通过调节NO的浓度实现的。在低浓度水平条件下，NO是促进肿瘤生成，而在高浓度情况下，NO促进细胞凋亡，抑制血管生成。此外，当NO的浓度高于1μM级时，NO很容易和O₂或超氧阴离子反应，形成活性氮氧化物，主要为涡阳亚硝酸根离子(ONOO-)，该物质活性更强，易对细胞产生高浓度活性氧簇(ROS)，高浓度的ROS释放通过细胞氧化应激反应诱导细胞凋亡甚至导致其坏死。呋咱氮氧化物作为一类重要的具有抗肿瘤活性的NO供体，能够释放高浓度的NO，包括苯磺酰基取代，苯基取代和甲基取代的呋咱氮氧化物的等。不仅在体内外能释放高浓度的NO，可能导致DNA碱基部分脱氨基及DNA断裂，而且能诱导高浓度的ROS释放，抑制肿瘤细胞的成长，且具有不诱导产生耐受性的优点。