[发明专利]一种双黄酮类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种双黄酮类化合物，其具有以下结构式：本发明还提供了该双黄酮类化合物的制备方法，还涉及包含该双黄酮类化合物的药物制剂，以及该双黄酮类化合物在制备治疗肝癌药物、保肝护肝药物中的应用。(5,7,8,4’‑四羟基黄酮)‑3’‑4‑(5,7‑二羟基黄酮)作为一种天然小分子化合物，对正常细胞毒性较低，副作用较小；所述双黄酮类化合物除了具有很好的保肝护肝作用外，还表现出显著的抗肝癌作用，能够为肝癌患者提供新的治疗药物及治疗途径，所述双黄酮类化合物具有有效剂量适中，疗效显著，毒副作用小等优点，因此，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种双黄酮类化合物，并涉及该双黄酮类化合物的制备方法，还涉及包含该双黄酮类化合物的药物制剂，以及该双黄酮类化合物在制备治疗肝癌药物、保肝护肝药物中的应用。

背景技术

肝脏是人体内以代谢功能为主的一个重要器官，并在身体里面起着去氧化、储存肝糖、分泌性蛋白质的合成等作用。肝脏对来自体内和体外的许多非营养性物质如各种药物、毒物以及体内某些代谢产物，具有生物转化作用，通过新陈代谢将它们彻底分解或以原形排出体外，这种作用也被称作“解毒功能”。可见，肝脏是最主要的药物代谢器官。

众所周知，肝病一直以来都是危害人类健康的重大疾病。日常生活中，许多疾病的治疗药(如抗结核药)都会带来肝损，甚至用药物防治肝病的同时往往也会造成肝脏的再度损伤，导致转氨酶等肝功能异常、肝组织病变，并伴有肝脏脂肪堆积、肝纤维化，最终转变为不可逆转的肝硬化。在亚洲，肝纤维化和肝硬化都是常见的慢性肝病，90％的肝硬化可转化为肝癌；而肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种原发于肝细胞的恶性肿瘤，其平均生存时间为6-16个月，严重危害人类生命健康。据统计，全世界每年约有78.2万人罹患肝癌，位列癌症疾病中男性发病率和女性发病率的第5位和第7位，死亡率则分别高居第2位和第6位。在我国，HCC也是常见高发的恶性肿瘤之一，数据显示，我国肝癌患者数约占全球总患者数的50％，排在肿瘤发病率的第二位。肝癌大多数是由乙型肝炎或丙型肝炎发展而来，在这个过程中还伴有肝纤维化和肝硬化。如何有效预防和治疗高发性的肝癌以及伴随的肝并发症已经成为各国政府及相关医疗机构都需共同承担和亟需解决的重大难题。

目前，手术切除被认为是早期肝细胞癌的最佳治疗方案，但很多患者被确诊时已经处于晚期阶段，而且术后复发率高、肝功能损伤大，因此化学治疗是大多数肝癌患者的首选治疗方案。然而，在过去的几十年中，传统的化学治疗方法并没有显著延长肝癌患者的总体生存期，其五年生存率仅为7％，其主要原因归结为：大多数化疗药物存在急性(短期)毒性、慢性(长期)毒性及肝细胞癌对多数化疗药物具有天然的或获得性的耐药。近些年，抗肿瘤新药的研发开始从非特异性免疫疗法转向肿瘤的靶向治疗，如索拉菲尼(商品名多吉美)的问世，这是目前FDA唯一批准的多激酶抑制剂。可惜的是，索拉菲尼的使用仅延长患者三个月的生存期。与化学药物不同，天然药物具有天然无毒、调节免疫、多靶点的特性，在肝癌的治疗中占有越来越重要的地位。因此，从天然产物中寻找开发新型靶点疗效高且毒性低的化疗药物是临床上治疗肝癌及其并发症的研发方向之一。

金银花(Flos Lonicerae Japonicae)是忍冬科忍冬属植物忍冬(Lonicerajaponica Thunb.)的干燥花蕾或带初开的花，其可入药，首载于《名医别录》；并且，金银花在日常生活中还可用于食疗，如人们经常饮用的金银花茶等。现代化学成分研究表明，金银花含有丰富的黄酮类化合物，而某些黄酮类化合物能够对多种肿瘤有明显的抗增殖作用，且已发现一些黄酮类化合物是潜在的Nrf-2抑制剂。特别是，发明人前期对大量古方的梳理研究发现，金银花在古代就有用于治疗肝癌的先例，如奇灵膏古方。

发明内容

本发明旨在从金银花中提取有效的活性化合物，以提供一种全新的天然化合物，该天然化合物为一种双黄酮类化合物；发明人通过一系列实验发现该双黄酮类化合物除了具有很好的保肝护肝作用外，还表现出显著的抗肝癌作用，并且该双黄酮类化合物具有高效、低毒的优点，今后可成为市场上新的保肝护肝和抗肝癌药物。