[发明专利]肿瘤坏死因子受体相关因子4及其抑制剂在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了肿瘤坏死因子受体相关因子4及其抑制剂在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用。本发明以人正常肝脏L02细胞系、TRAF4敲低的L02细胞系、原代肝细胞以及TRAF4敲低的原代肝细胞为研究对象，通过棕榈酸酯（PA）及油酸（OA）刺激诱导肝脏细胞脂质堆积模型进而研究TRAF4基因的功能。研究发现，当TRAF4表达下降时，PA+OA刺激诱导的L02细胞脂质聚集显著减少，即TRAF4基因能够促进脂肪肝及相关疾病的发生发展。因此，TRAF4为研制预防、缓解和/或治疗脂肪肝及相关疾病的药物提供靶标。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种肿瘤坏死因子受体相关因子4(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 4，TRAF4)作为药物靶标在筛选治疗脂肪肝及相关疾病的药物中的功能与应用，以及TRAF4的抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用。

背景技术

肝脏是机体脂质代谢的中心器官，肝内脂肪主要来源于食物和外周脂肪组织。正常人肝脏组织含有少量的脂肪，其重量约为肝重量的3％-5％，当肝脏对脂肪合成能力增加和(或)转运入血的能力下降时，脂类物质在肝内蓄积过多，超过肝脏重量的5％或组织学上肝细胞有50％以上有脂肪变性时，即可称为脂肪肝。脂肪肝正在严重威胁着人类的健康，目前已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，发病率正在不断上升，发病年龄日趋年轻化。

脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪变性，是一种常见的肝脏病理病变，不是一个独立的疾病。脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝两类，根据脂肪变性在肝脏累积的范围又可分为轻，中，重三型。脂肪肝由多种原因引起，最常见的病因为肥胖、酒精中毒、糖尿病，其次为营养失调、药物中毒、妊娠、遗传等，多数患者伴有高血压、冠心病、动脉硬化等疾病，但其具体的形成机制尚未完全明确。

肿瘤坏死因子受体相关因子4(Tumor necrosis factor receptor-associatedfactor4，TRAF4)是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族中的一员，其编码一个由470个氨基酸组成，相对分子质量为54kD的衔接蛋白，在胞浆、细胞核以及细胞膜上均有定位。TRAF4蛋白主要包含3个结构域，从N端到C端依次为一个RING-finger结构域、7个连续的锌指结构域、1个TRAF结构域。关于TRAF4的功能已有许多研究，TRAF4参与胚胎发生^[1]和中枢神经系统髓鞘稳态^[2]，在发育过程中广泛而高度的表达^[3]，TRAF4的缺陷会导致呼吸系统、中轴骨骼和神经系统在发育过程中发生一些变化^[3,4]。TRAF4还能够激活NF-κB信号通路^[6]和JNK信号通路^[7]，调控细胞生长和凋亡^[8]。另外，TRAF4还可以激活RPS6KB1，以响应TNF信号^[9]。但是关于TRAF4与脂肪肝及相关疾病之间的直接关系暂未见报道。

参考文献

[1]Kedinger,V.Rio,M.C.TRAF4,the unique family member.Advances inexperimental medicine and biology 597,60-71,doi:10.1007/978-0-387-70630-6_5(2007).

[2]Blaise,S.et al.In vivo evidence that TRAF4is required for centralnervous system myelin homeostasis.PloS one 7,e30917,doi:10.1371/journal.pone.0030917(2012).