[发明专利]高光学纯度抗胃溃疡药物R-兰索拉唑的制备方法

说明书

本发明属于手性合成化学药物技术领域，具体涉及高光学纯度抗胃溃疡药物R‑兰索拉唑的制备方法。本发明以分子筛为载体，原位制备三氧化钨负载到分子筛表面得钨负载的分子筛，L‑羟脯氨酸与钛酸四异丙酯形成络合物沉积在钨负载的分子筛表面和/或其孔径内部形成钨钛双金属中心催化剂；该催化剂可催化硫醚2‑[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶‑2‑基]‑甲硫基‑1H‑苯并咪唑进行氧化反应得高光学纯度的R‑兰索拉唑，制备出的产品化学纯度和光学纯度均达到了药用级原料药的要求。

技术领域

本发明属于手性合成化学药物技术领域，具体涉及高光学纯度抗胃溃疡药物R-兰索拉唑的制备方法。

背景技术

兰索拉唑是继奥美拉唑之后第二个上市的质子泵抑制剂，由于引入了氟使在热力学和氧化稳定性增加，而且大大提高了生物活性。兰索拉唑由日本武田公司开发，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。

兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因而具有两个光学异构体。而市售的兰索拉唑为消旋体，临床表明有头疼、腹泻、恶心等不良反应，长时间服用拉索拉唑消旋体可能形成肝细胞瘤和胃类肿瘤。研究表明R-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，而且光学活性的拉索拉唑毒副作用比消旋体要低。因此，光学纯拉索拉唑具有重要的意义。

R-兰索拉唑的制备主要有拆分法和不对称氧化法。1997年成都有机化学研究所(Tetrahedron:Asymmetry,1997,8(15):2505-2508，Resolution of alkyl pyridylsulfoxides by complexation with a chiral host compound derived from tartaricacid)报道过采用手性酒石酸衍生物来拆分兰索拉唑中间体类似物烷基吡啶基亚砜，但其收率过低仅为60％左右，导致拆分成本高。江苏奥赛康药业有限公司报道了一种不对称催化氧化制备R-兰索拉唑的方法(化工时刊,2010,24(7):17-24，R-(+)-兰索拉唑的合成研究)，文献以钛酸四异丙酯和L-酒石酸二乙酯络合物为手性催化剂，在碱性环境下经过氧化氢异丙苯不对称氧化得R-兰索拉唑；但其反应选择性差，存在硫醚、砜及其S-兰索拉唑等副产物，需要采用柱层析来进行后续纯化得到符合GMP标准的药用R-兰索拉唑，不利于大规模生产；并且催化剂是原位生成的配合物，原位生成的络合物催化剂无法回收利用增加了部分生成成本，而且在一定程度上增加了原料药受污染的风险，后续必须进行严格的质量控制才能达到GMP监管的要求；另外其氧化剂为氧化氢异丙苯后续也会产生联产副产物，需要从反应体系中分离纯化去除。

采用催化的方法利用双氧水将硫醚氧化成亚砜可以解决催化剂回收和氧化剂联产副产分离的问题，但往往需要特殊条件，例如文献报道(Org.Lett.2005,7:5015-5018,WO3Nanoparticles on MCM-48as a Highly Selective and Versatile HeterogeneousCatalyst for the Oxidation of Olefins,Sulfides,and Cyclic Ketones),该研究小组将WO₃固载于MCM-48上，在甲醇溶液中催化H₂O₂氧化硫醚，虽然亚砜的产率超过90％，但需要用50％的高浓度双氧水(高浓度双氧水容易在氧化过程中发生爆炸)，而且未涉及手性问题。

所以开发一种能够利用低浓度双氧水的固体催化剂来氧化制备高纯度手性亚砜从而获得高光学纯度的R-兰索拉唑具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种新型催化方法制备高光学纯度的R-兰索拉唑。本发明以底物硫醚2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-甲硫基-1H-苯并咪唑为原料，以双氧水为氧源，采用固体催化剂对底物进行氧化反应得高光学纯度的R-兰索拉唑，反应式如下：