[发明专利]一种载利培酮的PLGA微球混合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种载利培酮的PLGA微球混合物及其制备方法，其采用改良复乳‑溶剂挥发法，即在复乳法的基础上，在其内核由海藻酸钠与钙离子螯合形成缓释凝胶，以PLGA为微球载体，利培酮为包裹对象，制备载药微球。其形态圆整，粒度分布均匀，平均粒径分布在30微米左右，载药量在30％以上，包封率在50％左右，体外释药性符合长效制剂特征。

技术领域

本发明涉及一种载利培酮的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球混合物及其制备方法，属于生物活性药物控释制剂和生物医用高分子材料交叉研究领域。

背景技术

精神分裂症在当今已是最常见的情感思维障碍性疾病之一，它会使患者的认知能力受到影响，渐渐危害到人们的日常情绪和行为。精神分裂症可以划分为阳性和阴性两类症状，这是由其症状的类型和症状反应严重程度的差异决定的。其中阳性症状一般表现为思维混乱且散漫、容易妄想甚至产生幻觉以及行为紊乱且躁狂等；阴性症状则是心理抑郁、对外界的认识及其反应能力严重退化、丧失社交能力等。正因为精神分裂症复杂的病因和病理，所以对所有的健康保健体系而言，它是一类广泛性的疾病。

利培酮(risperidone)是新型非典型抗精神病药，对精神病的阴性症状和阳性症状均有疗效，不良反应小，用药剂量小且安全性较好。从给药剂型来看，除了其普通的片剂，注射剂，胶囊剂，栓剂，口服溶液等，利培酮的新型制剂如透皮吸收贴，剂微颗粒，口腔崩解片，利培酮衍生物等相继出现。

对于利培酮的普通剂型，必须每天坚持服药，而这对于大部分精神病患者来说是较为困难的。目前国内外学者制备利培酮的长效制剂时，常采用溶剂挥发法、喷雾冷冻干燥法、相分离法，喷雾干燥法等。最常采用的溶剂挥发法，该方法制得的微球易于释放，容易出现突释现象，难以达到长期有效的治疗效果。

发明内容

一种载利培酮的PLGA微球混合物，由载利培酮的PLGA复合微球与载利培酮的PLGA一般微球按照不同比例混合而得。载利培酮药物的PLGA复合微球和载利培酮的PLGA一般微球中，PLGA由不同分子量的丙交酯-乙交酯共聚物按比例组成；其中，丙交酯-乙交酯共聚物的分子量在0.5万～5.2万，或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量在5.2万～15.9万，或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量在15.9万～73万；丙交酯与乙交酯的比例为75/25与50/50中的任意一种；丙交酯-乙交酯共聚物的封端为酯封端、端羟基和端羧基中的任意一种。

进一步优选方案，所述载利培酮药物的PLGA复合型微球和载利培酮的PLGA一般微球中，有机溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，丙酮，二甲基甲胺酰胺，四氢呋喃，六氟异丙醇，苯甲醇中的至少一种。

载利培酮的PLGA复合微球的制备方法，使用该方法制备的复合微球药物释放平稳，突释低，药物作用时间长，实现上诉目的的技术方案如下：

(1)油相的配置

将PLGA和利培酮溶解于有机溶剂形成有机相，PLGA的浓度为5％～30％(g/ml)，利培酮的浓度为5％～15％(g/ml)；

(2)内水相的配置

将利培酮混悬于含稳定剂的海藻酸钠溶液中形成内水相，利培酮浓度为0.5％～5％(g/ml)，稳定剂的浓度为0.5％～2.5％(g/ml)。(3)初乳的制备将内水相在搅拌下加入到缓慢滴加至油相中形成初乳；

(4)复乳的制备

将初乳在搅拌下加入到外水相1中，形成复乳，所述外水相1为含有乳化剂的CaCl2水溶液，乳化剂的浓度为0.5％～3％(g/ml)，CaCl2的浓度为0.5％～4％(g/ml)；

(5)微球的形成