[发明专利]6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法

说明书

本发明涉及医药和材料中间体技术领域，具体是一种6‑氯‑3,4‑二氢‑2H‑1‑萘酮的合成方法；包括以下步骤：(1)将6‑氯‑3,4‑二氢‑1H‑2‑萘酮加入溶剂A中，升温至100℃以上，将空气气流通过导管鼓入体系中，保持温度鼓泡反应48‑72h得到6‑氯‑1‑羟基‑3,4‑二氢‑1H‑2‑萘酮粗品；(2)6‑氯‑1‑羟基‑3,4‑二氢‑1H‑2‑萘酮粗品加入反应瓶中，加入溶剂B、碱和水合肼，加热至120℃，反应得到6‑氯‑1‑羟基‑1,2,3,4‑四氢萘粗品；(3)将步骤(2)中得到的6‑氯‑1‑羟基‑1,2,3,4‑四氢萘粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷、TEMPO和相转移催化剂，反应得到产品；本发明使用空气作为氧化剂，清洁而且低廉，符合绿色化学的要求；本发明总收率高于60％，并且在整个合成路线中，操作简便，安全稳定，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药和材料中间体技术领域，具体是一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法。

背景技术

四氢萘酮类化合物是一类重要的化学中间体，在医药、化工、材料和高分子领域均有广泛的应用。如四氢萘酮是合成抗抑郁药舍曲林的前体，6-甲氧基-1-萘酮是合成18-甲基炔诺酮和左炔诺孕酮等甾体药物的中间体，氮杂萘酮是新材料和高分子领域的重要中间体。作为四氢萘酮类化合物的一种，6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮(又称6-氯-1-四氢酮)是合成一系列新型药物的重要中间体，开发其合成方法具有重要的意义。

有文献报道的6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法有如下几种：

1、Org.Lett.,2005,7(17),pp 3629–3631；US2015105351A1报道了如下方法，以6-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，用氢溴酸脱除甲氧基，2-溴异丁酰胺将酚基转化为氨基，再通过重氮化反应得到目标产物。此方法整体收率偏低，氢溴酸水解、重氮化反应都会产生较多的酸性废水，且原料6-甲氧基-1-萘满酮、2-溴-2-甲基丙酰溴等缺乏商业化供应，难以进行工业化生产。

2、Chemistry-A European Journal,21(14),5561-5583；2015报道了一种合成方法，以6-羟基-1-萘满酮为原料，先合成相应的三氟甲磺酸酯，然后用Miyaura硼基化反应合成硼酸酯，再用氯化铜反应得到目标产品，此方法所用试剂昂贵，收率较低，成本很高。

3、Org.Biomol.Chem.,2015,13,7924和CN105367396A报道了如下合成方法，采用对氯苯基格氏试剂与环丁酮加成后，在催化剂作用下重排为目标产品，虽然此路线步骤较短，但是总体收率偏低，且所用催化剂价格昂贵。

4、《6—甲氧基—1—四氢萘酮的简便合成法》、Journal of the ChemicalSociety；(1961)；p.4794-4808；介绍了类似方法，但是路线较长，三氧化铬毒性较大且污染严重，不适合工业化生产。

5、《Synthetic Communications》,2009,39(17):3166-3183；首先通过Stille偶联形成间氯苯丁酸，然后Haworth反应关环。但是有机锡试剂毒性很大，且需要使用昂贵的钯催化剂，成本较高。

6、US5196408A，步骤太长，且反应时间长，甲磺酰氯为剧毒品，原料间氯苯乙醇(5182-44-5)缺乏大量供应。

7、US5552409A，也是采用Haworth反应关环，但是原料62903-14-4缺乏供应。