[发明专利]siRNA在抑制TRIM7基因表达中的应用

说明书

本发明涉及一种特异性抑制三结构域蛋白家族成员7(TRIM7)的小干扰RNA(siRNA)核苷酸序列。该siRNA核苷酸序列具有靶向抑制TRIM7基因表达的功能，减少炎症因子的表达，从而发挥抗炎作用。本发明还涉及含有该siRNA核苷酸序列的药物组合物，并公开了该siRNA药物在抗炎治疗中的用途，特别是在感染性疾病治疗中的用途。

技术领域

本发明涉及生物技术和医学领域，具体地说，是一种能够减轻炎症反应的针对三结构域蛋白家族成员7(Tripartite motif proteins7，TRIM7)的RNA干扰药物。

背景技术

感染是常见的疾病类型，脓毒症可简单定义为感染引起的器官功能障碍，全世界每年因脓毒症致死的病例数超过500万(Fleischmann C,Scherag A,Adhikari NK,etal.Am J RespirCrit Care Med.2016.193:259-72)；在美国脓毒症导致了近半数的院内死亡(Liu V,Escobar GJ,Greene JD,et al.JAMA.2014，312:90-92)。严重感染给个人和社会带来了巨大的疾病负担，报道显示2013年美国医院用来应对脓毒症的费用高达240亿美元，成为医院所有支出中最昂贵的项目(Torio CM,Moore BJ.2016.Accessed September 7,2017)。2016版《脓毒症以及脓毒症休克国际处理指南》指出脓毒症以及脓毒症休克是危重症领域的重大难题，每年至少有1/4的患者丧命于此。与多发伤，急性心肌梗死以及卒中相似，在初始几个小时，早期识别以及合理的处理可以有效的改善预后(Rhodes A,EvansLE,Alhazzani W,et a1.Crit Care Med.2017，Jan 17)。

研究发现引起脓毒症的主要病原微生物是革兰氏阴性菌，这些病原体利用一系列的毒力因子来保护自身免受机体天然免疫系统的清除，使其能够穿越粘膜屏障，在不同器官中传播和复制进而引起疾病(Hotchkiss RS,CoopersmithCM,McDunnJE,etal.NatMed.2009.15:496–497)。其中，研究最多的细菌毒力因子是内毒素(endotoxin)或脂多糖(LPS)，主要存在于革兰氏阴性菌的外膜。机体的天然免疫细胞主要通过模式识别受体(pattern-recognition receptors，PRR)来识别细菌的毒力因子。细胞膜上的TLR4是LPS的主要模式识别受体，血清中的LPS在LPS结合蛋白(LBP)、CD14和MD2的协同作用下，与TLR4结合形成LPS-MD2-TLR4复合物，通过二聚体化募集胞内接头分子进而触发LPS的识别、活化(Cao X.Nat Rev Immunol.2015；16:35-50)。活化的TLR4分别通过MyD88依赖途径和MyD88非依赖途径(即TRIF依赖途径)传导信号，MyD88依赖途径通过活化下游的NF-κB和MAPKs通路诱导促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等)和趋化因子(MIP-1β、MIP-2等)的表达；TRIF依赖途径通过活化下游的NF-κB和IRF-3通路诱导I型干扰素的表达，促进干扰素诱导基因(IFN stimulated genes,ISGs)的表达(O'Neill LA,Bowie AG.Nat Rev Immunol.2007；7:353-364)。TLR4信号通路活化后产生的促炎效应和抑炎功能损害在脓毒症的致病过程中具有重要的作用，针对TLR4信号通路的负向调控成为研究的热点，为寻找防治脓毒症提供了新的靶点。