[发明专利]USP2a的D357A或S207/225A突变体在抑制肿瘤转移中的应用

说明书

本发明公开了USP2a的D357A或S207/225A突变体在抑制肿瘤转移中的应用，属于生物技术和医学领域。本发明发现了USP2a的D357A或S207/225A突变体蛋白，抑制TGFβ介导的上皮间质转化(EMT)过程，抑制肿瘤转移。本发明提供USP2a的D357A或S207/225A突变体蛋白在如下a)‑f)至少一种中的应用：a)制备抑制肿瘤转移产品；b)制备抑制肿瘤细胞迁移产品；c)制备抑制肿瘤细胞侵袭能力产品；d)制备抑制于肿瘤转移相关的基因表达的产品；e)制备用于筛选治疗肿瘤转移药物的模型；f)制备抑制肿瘤转移的模型。

技术领域

本发明涉及生物技术和医学领域，具体涉及USP2a的D357A或S207/225A突变体在抑制肿瘤转移中的应用。

背景技术

肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道，血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的过程。统计表明，超过90％的肿瘤患者死亡源于肿瘤转移，60％以上的肿瘤患者于初次就诊时已发现有转移(Hanahan and Weinberg,2011)，恶性肿瘤的转移是肿瘤治疗失败的主要原因。

基因突变是指基因组DNA分子发生的突然的、可遗传的变异现象。根据碱基变化一般分为两类，点突变和移码突变。基因突变可以发生在发育的任何时期，通常发生在DNA复制时期，在自然界各物种中普遍存在。基因突变和脱氧核糖核酸的复制、DNA损伤修复、癌变和衰老都有关系。从一定程度上来说，肿瘤就是因为相关基因突变产生的，基因突变会使相关蛋白质的结构或者功能发生变化。研究发现，基因编码区的突变与恶性肿瘤有很大关系，相关基因的点突变、小片段缺失或插入，都会引起密码子的同义、错义、终止和移码的突变现象，导致基因表达的蛋白质由于序列的改变使其相关功能的丧失，最终发生为恶性肿瘤。例如抑癌基因TP53的纯合性缺失和点突变在很多癌症中被发现，超过50％的肿瘤有TP53基因的突变，尤其是肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌中突变更为多见。基因突变具有少利多害性，一般基因突变会产生不利的影响，致使生物被淘汰或是死亡，例如镰刀型细胞贫血症，就是因为控制血红蛋白分子合成的基因发生突变导致合成的血红蛋白分子结构的改变，进一步导致红细胞由正常的圆饼状变成镰刀型，不能顺利通过毛细血管而聚集在一起破裂，最终造成贫血。但也有极少数会使物种增强适应性，对人类也是有用的，如将基因突变用于诱变育种，以色列的科学家将辣椒种子送上太空，种子在失重条件下发生基因突变，从而培育出优良品种“彩色辣椒”。

EMT是指在特定的生理和病理情况下，具有极性的上皮细胞向在细胞基质间自由移动的间质细胞转化的现象。目前EMT被认为是启动肿瘤转移反应的关键步骤，可参与多种肿瘤(前列腺癌、食管癌及胃癌等)的侵袭、转移过程，而TGFβ可以诱导EMT过程的发生。

TGFβ信号转导通路根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为TGFβ/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族通路。TGFβ结合到其特异性受体TGFBR2和TGFBR1后，激活了TGFBR1的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，再进一步磷酸化受体调节的SMAD2/3(R-SMADs)，(Moses et al.,2016)。磷酸化的R-SMADs脱离受体复合体，与SMAD4结合形成三聚转录复合体，进一步迁移入核并调控下游相关基因的表达(Feng and Derynck,2005；Schmierer and Hill,2007)。TGFβ信号通路通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，在组织与器官的发生和形成(胚胎发育、骨骼等器官形成)、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。