[发明专利]Akt抑制剂在制备治疗血小板数量减少相关疾病药物中的用途

说明书

本发明公开了Akt抑制剂在制备治疗血小板数量减少相关疾病药物中的用途。通过实验探明Akt通过激活依赖环磷酸腺苷的磷酸二酯酶和磷酸二酯酶介导的蛋白激酶A来调控血小板凋亡和活化，凋亡和活化血小板暴露脂酰丝氨酸，使其被巨噬细胞吞噬。抑制或基因敲除Akt或Akt介导的血小板活化和凋亡，或者阻断磷脂酰丝氨酸外翻均可阻止结合抗体的血小板被清除。研究表明Akt抑制剂可以用于抗血小板膜糖蛋白Ibα抗体诱导血小板数量变化相关疾病的治疗过程，抑制外周循环血中血小板数量减少，因此，Akt抑制剂具有开发成新型血小板保护药物和新型治疗血小板减少性疾病药物的潜力，极具科研和经济价值。

技术领域

本发明属于血小板相关药物领域，具体涉及Akt抑制剂在制备治疗血小板数量减少相关疾病药物中的用途。

背景技术

血小板数量减少是临床上常见的症状，可导致出血甚至致死性内出血的严重后果。血小板数量减少相关疾病包括免疫性血小板减少症、感染所致的血小板减少疾病、继发性血小板减少疾病、药物引起的血小板减少疾病、血小板生成缺欠疾病、非免疫性血小板减少疾病、血小板生成减少导致的疾病、血小板破坏增多导致的疾病或血栓性血小板减少性紫癜等等。这些不同病因导致的血小板减少，其发病机制都是由于凋亡和活化导致的血小板寿命缩短，而被清除。免疫血小板减少症（Immune Thrombocytopenia，ITP）是一种常见的自身免疫性疾病，其特点是血小板计数低，可导致危及生命的出血。在ITP患者中检测到两种针对血小板受体的自身抗体，分别是抗纤维蛋白原受体糖蛋白（Glycoprotein，GP）IIb/IIIa和（或）抗血浆血管性血友病因子（Von Willebrand Factor，VWF）受体GPIb-IX复合物的抗体。目前认为，自身抗体结合的血小板通过脾脏内Fc-FcγR（Crystalline Fragment，Fc）结合吞噬引起血小板清除。因此，ITP的主要治疗策略是免疫抑制、免疫调节和脾切除术。然而，抗GPIb-IX自身抗体的ITP患者出现更严重的血小板计数下降。此外，大多数抗GPIb-IX自身抗体介导的血小板减少症对传统疗法的反应较差，如静脉注射免疫球蛋白G（Intravenous Immunoglobulin G，IVIG）和类固醇治疗，甚至脾切除术提示，抗GPIb-IX自身抗体诱导的血小板破坏可能涉及不同的病因。

GPIbα是GPIb-IX复合体的主要亚基，事实上，经研究发现抗GPIbα单克隆抗体可以在体外激活血小板，并在体内引起血小板被清除[Yan, R. et al. Glycoprotein Ibalphaclustering induces macrophage-mediated platelet clearance in the liver（GPIbα诱导肝脏中巨噬细胞介导的血小板清除）. Thromb Haemost（血栓和凝血疾病杂质）113,107-117 (2015)；Bergmeier, W. et al. Structural and functionalcharacterization of the mouse von Willebrand factor receptor GPIb-IX withnovel monoclonal antibodies（新型单克隆抗体对小鼠血管性血友病因子受体GPIb-IX的结构和功能鉴定）. Blood（血液学杂志）95, 886-893 (2000)；Becker, B.H. et al.Effects of an antiplatelet glycoprotein Ib antibody on hemostatic function inthe guinea pig（抗血小板糖蛋白Ib抗体对豚鼠凝血功能的影响）. Blood（血液学杂志）74, 690-694 (1989)；Cadroy, Y. et al. Relative antithrombotic effects ofmonoclonal antibodies targeting different platelet glycoprotein-adhesivemolecule interactions in nonhuman primates（在非人灵长类动物中针对不同血小板糖蛋白粘附分子相互作用的单克隆抗体的相对抗血栓作用）. Blood（血液学杂志）83, 3218-3224 (1994)]。