[发明专利]一种五元杂环并嘧啶类化合物的应用

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐作为核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的用途。药理实验结果表明，本发明化合物对MTH1的活性具有显著抑制作用，可以用于预防和治疗与MTH1相关的临床疾病。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法以及它们作为核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的用途，特别是在制备肿瘤治疗药物中的应用。

技术背景

众所周知，线粒体氧化磷酸化所产生的能量是维持真核生物生存的主要来源。然而，在三羧酸循环过程中部分电子会从呼吸链中“逃脱”出来，造成氧分子被还原，从而产生超氧阴离子自由基、羟基自由基以及过氧化氢等活性氧簇(ROS)。这些自由基不仅是生物体内正常的代谢产物，而且是机体维持生命活动所必须的，它们参与了细胞的信号转导和许多重要的生命过程。在正常情况下，细胞内氧化系统和还原系统处于动态平衡状态，但在某些异常代谢、防御机制以及在电离辐射、化学物质或其它环境因素影响下会产生大量ROS，从而引发氧化应激。机体内氧化还原系统持续失衡将会导致如神经退行性疾病、动脉硬化、糖尿病、癌症等疾病的发生与发展(Kang J,et al.Biochem Res Int,2012,2012:896751)。

DNA是最易受ROS攻击的重要靶分子。DNA受ROS氧化损伤的方式主要有两种：一是DNA双链中的碱基直接被氧化；二是脱氧核苷酸三磷酸(dNTPs)池中的游离碱基被氧化。相对而言，dNTPs中的游离碱基由于缺乏DNA双链螺旋和核小体包装的保护，因此更易受ROS氧化损伤。当受氧化损伤的游离碱基来不及被修复时，便可以掺入DNA复制中，而且由此产生的核酸将携带比DNA碱基直接被氧化高出数百倍的氧化碱基，从而造成严重的后果如基因组的不稳定和突变(Dominissini D,Nature,2014,508(7495):191-192)。

在组成DNA的四种基本碱基中，由于鸟嘌呤的氧化电势最低，因此最易受ROS的氧化损伤。其中，鸟嘌呤中8位碳原子的氧化最为常见，故其氧化产物8-oxoG被作为DNA氧化损伤的生物标志物。dNTPs中的8-oxo-dGTP被认为是形成8-oxoG的重要来源(Speina E,etal.J Natl Cancer Inst,2005,97(5):384-395)。8-oxo-dGTP具有很强的致突变性，其参与DNA复制过程中与腺嘌呤或胞嘧啶配对，主要引起A∶T→C∶G颠换，形成点突变，该点突变被认为与癌症的发生和发展密切相关(Speina E,et al.J Natl Cancer Inst,2005,97(5):384-395；Nakabeppu Y.Mutat Res,2001,477(1-2):59-70；Ichikawa J,et al.DNA Repair(Amst),2008,7(3):418-430)。

MTH1(又称NUDT1)是人类mutT同源基因(mutT homologue gene)家族成员，该家族共有24个亚型。MTH1广泛分布在线粒体和细胞核中，人体不同组织中都有MTH1表达，其中在胸腺、睾丸等组织中表达较高。MTH1蛋白具有典型的α/β/αMutT超家族折叠结构，它通过4个长loop连接7条β折叠(βA-βG)和两条α螺旋(αI、αII)(Maki H,et al.Nature,1992,355(6357):273-275)。MTH1的主要生理功能是负责清除人体dNTPs中受氧化损伤的有害产物—8-oxo-dGTP和2-OH-dATP，通过将其水解成为不能用于DNA合成的一磷酸产物—8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP，从而确保DNA复制的准确性(Fujikawa K,et al.Nucleic Acids Res,2001,29(2):449-454；Topal MD,et al.Proc Natl Acad Sci U S A,1982,79(7):2211-2215)。