[发明专利]盐酸去亚甲基小檗碱晶型及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及盐酸去亚甲基小檗碱的四种晶型A、B、C、D及其制备方法，本发明进一步提供了此四种晶型的X‑ray射线粉末衍射特征吸收峰，红外吸收峰以及DSC图谱。晶型X‑ray射线粉末衍射特征衍射峰约为8.205、8.805、10.817、14.835、15.479、16.668、17.492、18.529、20.656、21.536、23.538、25.657、26.192、28.808°。本发明还涉及四种盐酸去亚甲基小檗碱晶型的制备方法。该制备方法工艺简单、收率高、成本低；产品纯度高、质量稳定。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及三种盐酸去亚甲基小檗碱晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸去亚甲基小檗碱，英文名Demethyleneberberine Hydrochloride或Demethyleneberberine Chloride，分子式：C₁₉H₁₈NO₄Cl。其有机结构部分去亚甲基小檗碱命名为：9,10-二甲氧基-5,6-二氢异喹啉[2,1-b]异喹啉-7-鎓-2,3-二羟基。

盐酸去亚甲基小檗碱结构式如式(Ⅰ)。

已有报道盐酸去亚甲基小檗碱在体外对多种革兰阳性及阴性菌均具有抑制作用。近期我们研究表明盐酸去亚甲基小檗碱在肝纤维化、急慢性酒精性肝病、溃疡性结肠炎、免疫性肝损伤和非酒精性脂肪肝病等疾病的预防和治疗上具有一定的疗效。另外有专利报道去亚甲基小檗碱具有良好的降低血糖作用，为临床治疗糖尿病及相关疾病提供另一个可选择药物。

盐酸去亚甲基小檗碱存在于黄柏、唐松草、米易地不容等天然药用植物中，同时它也是盐酸小檗碱在体内的代谢产物之一。由于盐酸去亚甲基小檗碱在天然植物中含量较低，提取成本较高，价格昂贵。本研究以廉价小檗碱为原料，采用化学合成法制备得到盐酸去亚甲基小檗碱纯品，有效的降低了成本。

本研究利用二次重结晶法得到稳定、高纯度的盐酸去亚甲基小檗碱产物，同时也简化了同类反应繁杂的后续纯化工艺，极大的提高了盐酸去亚甲基小檗碱产率以及获得稳定的盐酸去亚甲基小檗碱晶型。目前尚未有涉及盐酸去亚甲基小檗碱的晶型制备相关的文献和专利报道，但药物的晶型结构对药物的稳定性、溶出度和生物利用度极其重要，合适的药物晶型对药学研究至关重要。从现有技术制备稳定高纯度的盐酸去亚甲基小檗碱存在一定的技术问题，所以从制药工业化生产的角度来看，制备稳定高纯度的盐酸去亚甲基小檗碱晶型是十分必要的。

发明内容

本发明的目的提供四种盐酸去亚甲基小檗碱的晶型及其制备方法。