[发明专利]一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法

说明书

本发明提供一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，将他达拉非粗品与十二烷基硫酸钠(SDS)共同溶于乙腈水中，蒸发降温析晶制得他达拉非晶型Ⅰ。本发明通过引入十二烷基硫酸钠，使溶剂用量由现有的50～80倍以上改进为8～20倍，大大减少了有机溶剂用量。且本发明方法操作简单，收率高，生产周期短，成本更低，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)，商品名希爱力，化学名为(6a,12aR)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3,7,12,12a-六氢吡嗪并[1′,2′-1,6]吲哚-1,4-二酮，是美国艾科斯与礼来公司共同开发的第二代磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)，它通过竞争性抑制cGMP和PDE5结合，从而使PDE5失活，减少cGMP的水解，使cGMP浓度升高达到增强勃起功能的作用。他达拉非的化学结构式如下：

2003年，FDA批准其在美国上市，适应症为男性勃起功能障碍(ED)；我国于2005年批准其在国内上市。他达拉非的口服推荐剂量为10～20mg/d，与同类药物相比，本品对PDE5的选择性更高，对视觉影响较小，起效迅速，药效时间持久，半衰期长，是目前ED治疗药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物，属于典型的重磅炸弹级药物。另外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压和良性前列腺增生的治疗。

现有技术中制备他达拉非晶型Ⅰ的方法主要存在溶剂用量太大，

专利US5859006公开了使用甲醇作为结晶溶剂得到晶型Ⅰ的方法，但是溶剂比例高达200倍，不利于车间成本管控。

专利WO2006049986公开了制备他达拉非晶型Ⅰ及混晶的方法。制备晶型Ⅰ的方法包括酮类、C3～C7酯、二甲基甲酰胺、DMSO、乙醇、乙腈、卤代烃、二甲基乙酰胺、二氧六环等一种或几种溶剂。从环保和经济成本来看，酯、酮、醇类溶剂为制备他达拉非晶型Ⅰ的理想溶剂，但上述溶剂体积量太大(乙酸乙酯为80倍量；丙酮为55～200倍量；乙腈为50～80倍量)，不利于车间安全生产和成本管控。

专利CN102367253B公开了醇类与乙酸的二元混合溶剂或醇类、乙酸与水的三元混合溶剂中直接冷却析晶制备晶型Ⅰ的方法。其中，混合溶剂的使用体积与他达拉非的质量比为20～45mL/g，醇与乙酸的二元混合溶剂中得到晶型Ⅰ的收率仅为50％左右。该方法结晶收率低，溶剂量大，且乙酸沸点高，不易干燥去除，残留严重，制约工业化放大。

专利CN106588927A公开了一种他达拉非晶型I的制备方法，用乙酸水制备晶型Ⅰ的方法。乙酸水的体积比为20:1，反应温度90～110℃。该方法精制温度高，乙酸用量大，对设备腐蚀性严重，且干燥困难，不适于工业化放大。

CN106674223A公开了一种精制他达拉非的方法，将他达拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶剂中，溶剂用量为他达拉非粗品质量的13.3～36.4倍。加热使粗品溶清；采用蒸除溶剂，及缓慢降温的方式析晶，得到他达拉非晶型A。该专利中采用甲醇乙酸精制析晶。其中，甲醇乙酸的质量比为1:9，使用了大量乙酸。缺点是乙酸对设备腐蚀严重，且乙酸残留不易去除，影响产品质量。并且混合溶剂回收套用成本高，环保压力大，车间工人劳动保护要求高。

因此，研究选用高效、绿色、环保的方法制备他达拉非晶型Ⅰ，具有重要的实际应用价值。

发明内容

为克服上述现有技术的缺点与不足，本发明提供了一种适合工业化生产他达拉非晶型Ⅰ的制备方法。经优化后的制备流程，车间劳动保护要求低，生产周期短，所用试剂可回收套用，三废处理简单，可以高纯度、低成本、高收率的制备得到他达拉非晶型Ⅰ，适宜工业化大规模生产。