[发明专利](13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的晶B型

说明书

本发明公开了(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基‑菲并吲哚里西啶两种晶型、其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及发现了(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶在固体状态下的晶A型、晶B型存在形式；涉及发明了(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型样品的制备方法；涉及筛选出了(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶的优势晶型；涉及使用(13aS)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型作为活性成分制备开发出的各种制剂及其药物组合物在癌症治疗中的应用。

技术领域

本发明涉及发现了(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶在固体状态下存在的晶A型、晶B型固体物质状态形式；涉及发明了晶A型、晶B型样品的制备方法；涉及发明了(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的优势晶型；本发明还涉及利用(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型物质作为活性成分在制备防治人神经胶质瘤、人骨髓神经母细胞瘤、人卵巢癌、肝癌及胰腺癌疾病药物中的应用。

背景技术

菲并吲哚里西啶生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中，具有多种药理活性，其中的抗肿瘤作用引人关注关注。(13aS)-3,6,7-三甲氧基菲并吲哚里西啶(CAT) 分离于萝摩科娃儿藤属植物三分丹(Tylophora atrofoculata)和卵叶娃儿藤 (Tylophoroovata)，经过药理活性筛选，发现其对多种不同组织来源的肿瘤细胞，包括人脑胶质细胞瘤U251和BT323细胞株有显著的活性，但同时具有较大的毒性。

(13aS)-3,6,7-三甲氧基菲并吲哚里西啶在实验动物体内的主要代谢产物是(13aS)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶(PF403)。在代谢物PF403的基础上，经过进一步的结构改造及生物活性研究，按照前药的设计思想，以改善其理化性质、降低其毒性、保持其体内抗肿瘤活性为目的，发现了前药(13aS)-3-新戊酰氧基 -6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶(CAT3)。CAT3可以透过血脑屏障，并代谢为活性很好的原型物质PF403，进而对神经胶质瘤产生较好的抑制作用并具有较低较低的毒性(Cancer Letters 2016,381,391-403)。

专利申请200980141120.0首次描述了该化合物，专利申请201310467212.6也提及该化合物。根据现有的相关文献，该化合物通过柱色谱精制得到，但并没有任何有关熔点等性状的描述，更没有晶型研究信息。

本发明研究的目的是从寻找化合物(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的晶型固体物质存在，通过发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药代动力学研究相结合，为寻找、发现结构更加稳定、临床疗效更好的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的药用晶型物质提供基础科学数据；同时，也为从(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明从(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的固体存在状态研究入手，通过晶型筛选技术，在药物有效成分的原料层面上寻找、发现固体物质存在种类与状态特征，将晶型研究与稳定性研究、药代动力学研究相结合，为寻找、发现结构更加稳定、具有最佳临床疗效的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶固体药物提供基础的科学研究数据。