[发明专利]伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中杂质的检测方法

说明书

本发明公开了一种伏立康唑起始物料(4‑氯‑6‑乙基‑5‑氟嘧啶)中杂质的检测方法，该杂质具体为4‑氯‑5‑氟‑6‑(氟甲基)嘧啶，结构式如下。采用气相色谱法对待检样品进行检测，根据色谱结果定性或定量，色谱条件包括：色谱柱：(6％氰丙基苯基)‑甲基聚硅氧烷色谱柱；载气：氮气；检测器：FID检测器；柱温升温程序为：初始温度40℃，保持5min，以15℃/min的速率升至250℃，保持15min。本发明为伏立康唑起始物料(4‑氯‑6‑乙基‑5‑氟嘧啶)的杂质检测提供了新的对照品，更利于伏立康唑起始物料杂质的检出，进而控制成品伏立康唑的产品质量。

技术领域

本发明属于检测技术领域，特别是涉及伏立康唑合成过程中起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中杂质的检测方法。

背景技术

伏立康唑(voriconazole)化学名为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，白色至灰白色结晶粉末，分子式为C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量为349.31。伏立康唑是由美国辉瑞公司(Pifzer.Inc)研制开发的广谱抗真菌药，商品名为Vfend，于2002年在美首次上市，并相继在英、德上市。和其他唑类药物一样，它的作用机制是通过抑制细胞色素P450依赖性的14A固醇去甲基酶的功能，从而抑制形成功能性真菌膜以及维持真菌生长的甾醇生物合成的关键步骤。适应症包括：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病(最常见致病菌为烟曲霉，其次为黄曲霉、黑曲霉及土曲霉)，对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶作为伏立康唑的起始原料，在合成反应中，起始原料的杂质不可避免地会带入到伏立康唑产物中。因此，如果能够检测或控制伏立康唑起始原料中的杂质，将会更有利于伏立康唑的制备。

发明内容

发明人在偶然条件下，检测到了伏立康唑合成时的起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中含有如下结构所示的化合物：

但是，目前并未报道该化合物的存在，更没有人发现该化合物存在于伏立康唑或者伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中。

为了能够更好地对伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)的杂质进行控制，本发明提供了一种伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中杂质的检测方法，采用气相色谱法对待检样品进行检测，根据色谱结果定性或定量，色谱条件包括：

色谱柱：(6％氰丙基苯基)-甲基聚硅氧烷色谱柱或与其相似或同等极性的色谱柱；

载气：氮气；

检测器：FID检测器；

柱温升温程序为：初始温度40℃，保持5min，以15℃/min的速率升至250℃，保持15min。

进一步，所述杂质之一为化合物

所述化合物的制备方法包括如下步骤：

a).1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯的制备

首先在氮气保护，温度不超过30℃条件下，将甲醇钠加入到0.1g/mL氟乙酸乙酯的乙醚溶液中搅拌反应1h，然后将体系温度降至5℃以下并滴加草酰氯单甲酯，滴加完毕后将体系温度升至室温，搅拌反应过夜获得产物；甲醇钠、氟乙酸乙酯、草酰氯单甲酯的质量比为2:1.5：2.3；

b).5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备