[发明专利]一种基于染色质调控环路检测复杂疾病上位性的方法及系统

说明书

本发明公开了一种基于染色质调控环路检测复杂疾病上位性的方法及系统：收集并整理与复杂疾病相关细胞系的染色质远程交互作用数据和染色质分割状态数据；利用上述数据建立染色质调控环路；计算调控环路内能影响复杂疾病表型的SNP相互作用。本发明利用染色质远程交互作用等数据建立基于基因相互作用的染色质调控环路，并依据染色质调控环路计算上位性，与现有技术相比，本发明不仅能够大幅度降低计算量，还能减少假阴性结果，从而快速、准确地探索与复杂疾病相关的SNP相互作用，为后续设计药物等提供了潜在靶标。

技术领域

本发明涉及复杂疾病上位性检测技术领域，具体涉及一种基于染色质调控环路检测复杂疾病上位性的方法及系统。

背景技术

全基因组关联分析(Genome-wide Association Study,GWASs)是目前揭示复杂疾病/性状易感基因的有效研究方法。利用这种方法，现已有两千余篇论文发表在国际高水平杂志上，成功鉴定了以SNP(Single nucleotide polymorphism)标记的近万个复杂疾病易感位点。对于特定的复杂疾病，已报道的疾病易感位点累积起来解释的疾病遗传变异不到15％，尚有大量未知的遗传因素，即“丢失的遗传力”亟待挖掘。这是所有复杂疾病遗传学研究中面临的共同问题。利用全基因组关联分析寻找复杂疾病易感位点有一个重要限制，即GWASs主要研究与复杂疾病相关的单个SNP的作用，然而复杂疾病表型通常来自多个基因的共同作用或相互作用。在群体遗传学和数量遗传学中，这种非等位基因的非加性遗传效应常统称为上位性。其可进一步阐明多个基因间的相互作用对复杂疾病/性状表型的影响，特别是在海量GWASs数据产生的背景下，揭示复杂疾病的上位性变得尤为重要。其结果有助于揭示复杂疾病的发病机理、靶向药物的设计和研发、临床早期筛查、个体化防治等方面。

随着人类基因组单体型图计划(HapMap)和千人基因组计划的完成，已知的人类遗传性标记——SNP已经数以亿计。漫无目的的随机研究SNP位点之间的相互作用将消耗巨大的计算资源与时间，而且会产生许多假阴性结果。

近年来，越来越多的以染色体构象捕获为基础的衍生技术与高通量测序技术相结合，尤其是Hi-C和基于配对末端标签测序的染色质交互作用分析技术(chromatininteraction analysis with paired-end tag sequencing,ChIA-PET)的应用，不但揭示了染色质三维结构对染色质功能的重要性，同时提供了大量的染色质远程交互作用数据。目前尚未见到以这些染色质远程交互数据为筛选准则计算SNP之间的上位性的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于染色质调控环路检测复杂疾病上位性的方法及系统，可用于探究影响复杂疾病表型的上位性，为后续设计药物等提供潜在的靶标。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种基于染色质调控环路检测复杂疾病上位性的方法，该检测复杂疾病上位性的方法包括以下步骤：

1)获取与复杂疾病相关细胞系的染色质远程交互作用数据以及该细胞系的染色质分割状态数据；

2)利用所述染色质分割状态数据内注释的增强子区域和所述染色质远程交互作用数据，筛选与染色质远程交互作用相关的基因/增强子-增强子相互作用区(相互作用区构成潜在的SNP相互作用区域，包括具有染色质远程交互作用的基因区域和增强子区域之间，以及增强子区域和增强子区域之间，以及与同一个基因区域均存在染色质远程交互作用的两个增强子区域之间)，得到染色质调控环路；

3)计算染色质调控环路内影响复杂疾病表型的SNP相互作用。

所述基因/增强子-增强子相互作用区根据Hi-C相互作用确定。