[发明专利]缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶活性抑制剂在制备防治急性肾损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种缺氧诱导因子HIF脯氨酰羟化酶活性抑制剂在制备防治急性肾损伤药物中的用途。进一步的，所述的HIF脯氨酰羟化酶活性的抑制剂为Roxadustat(FG‑4592)。本发明的HIF脯氨酰羟化酶活性抑制剂是HIF家族选择性抑制剂，可减轻顺铂诱导的急性肾损伤肾脏病理损害，改善肾功能。FG‑4592可通过激活HIF1α、促进EPO以及HO‑1的表达、抑制细胞凋亡同时下调炎症因子的释放，从而减少肾小管细胞的凋亡和小管扩张坏死，改善肾脏病理损伤和肾功能，起到保护急性肾损伤中肾脏结构和功能的作用。由于FG‑4592目前在防治慢性肾性贫血领域已处于三期临床研究，我们的发现将极有可能为防治AKI提供有效的临床药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种缺氧诱导因子(Hypoxia-Inducible Factor，HIF)脯氨酰羟化酶活性抑制剂在制备防治急性肾损伤药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney in jury,AKI)是一种常见的临床综合征，主要表现为肾功能的迅速下降及代谢废物的积聚，血清肌酐(serum creatinine,Scr)的升高和尿量的减少是AKI的诊断依据。AKI的发病率高，且呈逐年上升趋势，2013年一项横断面研究表明，我国住院病人AKI检出率高达2％，预测有290万AKI病人住院治疗，约有70万患者死于AKI。目前尚无治疗AK1的特效药物，严重时需进行肾脏替代治疗。AKI患者发展成为慢性肾脏病的风险大大增加，有部分患者会直接进展到终末期肾病，给患者家庭和社会带来了极大的经济负担。如果及时识别、去除危险因素或积极干预，许多AKI的肾功能可完全或部分恢复，并脱离透析，因此，早期诊断、早期干预是改善AKI预后的关键。

20世纪70年代开始，在临床上，顺铂被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括膀胱癌、宫颈癌、头颈部恶性肿瘤以及小细胞或非小细胞肺痛等，是治疗实体肿痛最有效和常用的药物之一，但其对正常组织严重的不良反应限制了其临床应用。顺铂的不良反应主要有耳毒性、胃肠道毒性、骨髓抑制、变态反应及肾毒性，其中肾毒性最常见，在用顺铂治疗后，约1/3患者出现肾功能障碍导致急性肾衰竭，其剂量相关的肾毒性大大限制了顺铂临床应用。长久以来，顺铂致肾损伤机制仍未完全明确，众多研究发现炎症介质、坏死、凋亡、氧化应激、自噬等均可能是顺铂导致急性肾损伤原因。

尽管如此，近年来，越来越多的研究表明肾组织缺氧也是各种急性肾损伤包括顺铂诱导的肾损伤的重要原因。在肾脏的外髓质以及皮质，生理水平的氧分压就比较低，在肾脏急性损伤期间，肾脏组织中的氧分压会快速下降，直接导致了细胞能量供应的中断进而促进了肾脏细胞的损伤，加剧了肾脏的损伤。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors，HIFs)通过调控数百个靶基因，诸如促红细胞生成素，血管内皮生长因子，葡萄糖转运体等的表达，使肾脏细胞具备适应低氧的环境。诸多的研究表明，缺氧诱导因子在AKI发生时肾脏皮质显著上调，更为重要的是已有研究发现激活缺氧诱导因子能够保护肾脏损伤。尽管如此，由于细胞中缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶的存在导致了缺氧诱导因子被快速泛素化降解。目前的研究认为，通过抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶可能可以保护肾脏的急性损伤，但目前仍未找到一种具备临床应用前景的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。

Roxadustat为一种HIF脯氨酰羟化酶活性的抑制剂，别名为FG-4592，化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸。FG-4592目前处于III期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。但目前木有证据表明其对急性肾损伤具有治疗效果。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种HIF脯氨酰羟化酶活性抑制剂在制备防治急性肾损伤药物中的应用，所述的这种HIF脯氨酰羟化酶活性抑制剂在制备防治急性肾损伤药物中的应用，解决了现有技术中没有合适的药物用于治疗由于急性肾损伤引起的肾脏结构和功能损害的技术问题。

本发明提供了一种HIF脯氨酰羟化酶活性抑制剂在制备防治急性肾损伤药物中的应用。