[发明专利]Acalabrutinib及其中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种Acalabrutinib的合成方法，包括以L‑脯氨酸衍生物化合物式1和2‑氯‑2‑甲酰基乙腈为起始原料直接缩合并环化得到化合物式2，溴代后与廉价的氯乙醛缩二甲醇反应得到的中间体化合物式3，接着通过水解、环合反应得到关键中间体化合物式6，然后与硼酸酯中间体化合物式8进行Suzuki偶联，再脱保护成盐得到化合物式10，最后与丁炔酸进行缩合得到最终产品Acalabrutinib式11。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗恶性肿瘤药物Acalabrutinib中间体及原料药的化学合成方法。

背景技术

Acalabrutinib(ACP-196)是一种由阿斯利康(AstraZeneca)研发的第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对于抑制肿瘤细胞的生存和生长有较好的作用，相比于第一代的BTK抑制剂ibrutinib，药物选择性更高，副作用更低。2017年10月31日，Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者，目前其他适应症的临床实验也进展顺利，极具市场前景。

Acalabrutinib化学名为：(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑[1,5-a]哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，结构式如下：

专利WO2013010868A报道了Acalabrutinib的合成方法，以2-氯-3-氰基吡嗪为起始原料，将氰基还原后得到3-氯吡嗪-2-甲胺与Cbz-L-脯氨酸缩合，再通过成环、溴代、氨解等一系列反应得到关键中间体(S)-苯基2-(8-氨基-1-溴咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯，然后再与4-(吡啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸通过Suzuki偶联对接，最后酸解脱保护、酰胺化得到最终产品，合成路线如下所述。

该路线中起始原料2-氯-3-氰基吡嗪价格较贵，物料成本较高；氨化反应需要使用高压釜，反应条件苛刻，反应选择性较差；(S)-苯基2-(8-氨基-1-溴咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯与4-(吡啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸Suzuki偶联需要使用较多贵金属催化剂，路线成本较高；后续强酸脱保护反应酰胺键也容易被水解，反应收率较低；最后与丁炔酸的缩合反应收率很低，路线成本较高。

该路线线性步骤过长，工艺比较繁琐，放大生产路线成本较高。仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成Acalabrutinib。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种Acalabrutinib及其关键中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明目的之一提供了一种Acalabrutinib中间体化合物式3，结构式如下所示：

其中，Pg保护基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。

本发明还涉及Acalabrutinib中间体化合物式3的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物式1与2-氯-2-甲酰基乙腈进行环合反应得到化合物式2；

(2)将化学式2通过溴代反应得到中间体化合物式3；