[发明专利]一种Vc介导肿瘤靶向活性氧自生成纳米载体、制备及其应用

说明书

本发明涉及一种Vc介导肿瘤靶向活性氧自生成纳米载体、制备及其应用，属于纳米生物材料领域，其是利用温敏化学物质将Vc或Vc的类似物/衍生物封装在中空磁性纳米颗粒的空腔中制得，方法简单，载体性价比高、易规模化、生物相容性好，能避免常规的光动力活性氧疗法组织穿透性差的缺点，制备成药物可应用于肿瘤的活性氧治疗，在磁导向作用下将纳米载体靶向送至肿瘤部位，并在高频交变磁场的作用下使载体产热，Vc或Vc的类似物/衍生物定向释放在肿瘤细胞中，利用其产生的高浓度过氧化氢杀伤肿瘤，同时利用光声成像系统检测肿瘤部位的活性氧含量变化，即可实现治疗过程的可视化，为肿瘤临床治疗提供一种新技术。

技术领域

本发明属于纳米生物材料领域，具体地，涉及一种Vc介导肿瘤靶向活性氧自生成纳米载体、制备及其应用。

背景技术

利用过氧化物、自由基、超氧化物等活性氧类物质进行肿瘤治疗是当前肿瘤精准治疗的一类重要治疗方案。通常利用一定波长的激光对光敏物质进行激发，受到激发辐照的光敏物质把所接受的激光能量传递给周围的基态氧，生成氧化性很强的活性氧、超氧化物、氧自由基，对肿瘤细胞的DNA和线粒体造成氧化损伤，从而杀伤肿瘤细胞。此类疗法通常只对肿瘤部位进行激光照射，故对周围正常组织细胞不会产生损伤，且光敏物质通常细胞毒性较小，在未经激光照射会迅速发生“光漂白”，失去光学活性，故其毒副作用较小且可控。

尽管活性氧肿瘤疗法具有显著优点，但仍有很大的限制性：（1）光敏药物通常疏水性强，在血液中的运输能力差，很难直接使用并到达肿瘤部位，需要载体的帮助才能实现有效的肿瘤递送；（2）光敏药物半衰期短，会很快发生光漂白，不利用临床诊疗方案的执行；（3）光敏药物需经激光辐照才能产生活性氧和自由基，且选用激光的波长通常在550～680nm间，这段波长的激光穿透性差，很难有效穿透人体深处的肿瘤，限制了这类疗法的实际应用。

通过调控细胞内H₂O₂含量是肿瘤治疗的一种有效途径。通常，肿瘤细胞和正常组织细胞均需要一定量的H₂O₂维持细胞的正常生理功能，但是过量的H₂O₂会对细胞造成氧化损伤。Vc能通过促氧化作用在细胞中产生大量的H₂O₂，在临床上可用高剂量的Vc静脉注射病利用在肿瘤产生H₂O₂的氧化损伤来进行肿瘤治疗（Science，2015，350(6266)：1391；RedoxBio，2016,10:274-284）。同时由于正常细胞中含有大量的过氧化物酶，且剂量远超过肿瘤细胞，故不会对正常细胞产生氧化损伤。

利用温敏化学物质将药物固封在药物载体中是一类常见的“刺激——响应性”药物递送载体的制备方法，其在生理温度条件下为固态，经外部热刺激后升温融化并释放出所加载的药物，由此降低药物在体内递送和循环过程中的泄漏风险。当前常用的温敏包封材料主要为：氟碳化合物、丙烯酰胺衍生物、有机磷腈、普朗尼克/泊洛沙姆类物质等,这些温敏化学物质通常价格昂贵、制备工艺复杂繁琐，不利用批量化规模制备。

磁性纳米颗粒，包括Fe₃O₄、Fe₂O₃、FeO、Fe(COOH)₂、MnO₂、Mn_mZn_nFe_x、Ni_mCo_nFe_x等纳米级别颗粒，是一类常用的肿瘤靶向药物递送载体，其良好的磁性可用做肿瘤的磁定位靶向，而良好的超顺磁性使其在高频交变磁场的作用下，将磁场能转换为热能，成为温度响应性药物载体的制备基材。

另外，在肿瘤细胞的弱酸环境下，Fe₃O₄还能通过芬顿反应将H₂O₂催化成为氧化度更高的超氧自由基OH·和O₂^-·，造成细胞更高程度的氧化损伤,其作用机制为：