[发明专利]肝素铁复合物对慢性炎症性贫血的治疗应用

说明书

本发明公开了肝素铁复合物对慢性炎症性贫血的治疗应用。本发明发现肝素铁纳米复合物具有显著地降低铁调素含量、升高炎症贫血模型中血红蛋白水平、在较低浓度下显著降低HepG2细胞中铁调素的转录、并降低其抗凝活性的作用。本发明制备了肝素铁纳米复合物，并将肝素铁纳米复合物安全地应用于治疗以铁调素为靶点的炎症性贫血，且无出血风险。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种肝素铁复合物对慢性炎症性贫血的治疗应用，尤其涉及以铁调素为靶点的低抗凝治疗应用。

背景技术

慢性病贫血(anemia of chronic disease，ACD)发病率很高，仅次于缺铁性贫血。ACD多见于慢性疾病患者中，如风湿性疾病、肿瘤、慢性感染以及其他慢性病患者等。ACD治疗中，通常主要针对慢性疾病进行，如果有效，贫血可自动缓解，现有的抗贫血药物对ACD均无效。

ACD曾被称为“铁粒幼细胞贫血伴网状内皮系统含铁血黄素沉着症”，随着研究的不断深入，改称为“慢性病贫血”。ACD发病机理还不很清楚，主有三方面：(1)铁调素引起的铁代谢失调；(2)EPO分泌相对不足/作用钝化；(3)骨髓内红细胞生成受到抑制并伴随红细胞寿命缩短。ACD的铁代谢特点为血清铁下降，血清转铁蛋白水平正常或升高，血清转铁蛋白受体水平不升高，总铁结合率下降。铁代谢异常在ACD发病中发生的作用受到广泛关注，近年来，铁调素(Hepcidin)在ACD铁代谢异常的发病机制中越来越受到重视。

铁调素是Krause首先在2000年从人血中分离纯化出来，2001年Park等研究发现铁调素具有抗微生物特性。根据其合成部位在肝脏(Hep-)及其在体外的抗微生物(-cidin)特性而命名为hepcidin。随后研究发现，铁调素对体内的铁循环具有重要的调节作用而被命名为铁调素。铁调素能够与肝细胞表面的膜铁转运蛋白(ferroportin，FPN)结合，促进FPN的内化和降解而间接调节铁稳态。正常生理状况下，机体铁调素表达与铁水平呈负反馈关系。当机体铁过载时，肝脏合成分泌铁调素增多，加速了FPN的降解，即关闭了肝脏中储存的铁向血液中转运的出口，同时，也抑制小肠上皮细胞和巨噬细胞向血液中输送铁；当机体铁不足时，肝脏表达铁调素量减少，FPN通道开放增多，肝脏中的铁向血液中转运增加，同时小肠加大了对食物中铁的吸收，进而维持铁稳态。

研究显示，铁调素合成与炎症因子密切相关，如IL-6对HepG2细胞铁调素表达具有正向调节作用，当机体遭遇败血症、烧伤、炎性肠病、恶性肿瘤等病症时，通常伴有IL-6升高，IL-6刺激肝脏合成分泌的铁调素，后者抑制了小肠上皮细胞摄取食物铁及巨噬细胞向血液中释放铁的过程，于是，铁被封闭于储铁组织中难以被机体利用，从而导致贫血；同时，铁在胞内的累积会刺激氧化损伤通路，加速细胞衰亡，因此,靶向调节铁调素来治疗ACD成为研究热点。

Maura Poli等研究发现，肝素具有较好的抗铁调素活性，通过BMPs或IL-6通路调节体内铁调素的含量(Maura Poli et al，Heparin:a potent inhibitor of hepcidinexpression in vitro and in vivo，BLOOD,VOLUME 117,NUMBER 3)，这为慢性炎症性贫血的治疗提供了一种途径；然而由于肝素的抗凝血活性带来的出血及血小板减少、出血并发症等副作用，限制其仅能小剂量或短时间使用。因此，开发具有以铁调素为靶点的低抗凝肝素治疗慢性炎症性贫血，具有良好应用前景。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明针对肝素用于慢性炎症性贫血的治疗进行研究，开发了肝素铁纳米复合物，一是发挥肝素的抗铁调素与抗炎活性，二是利用与肝素静电结合的铁离子抑制铁调素的作用，三是本发明发现形成肝素铁纳米粒可以大幅降低肝素的抗凝活性，从而可以使其可以更安全地用于ACD的治疗。

对于上述发明目的，具体的，本发明涉及以下技术方案：