[发明专利]一种艾乐替尼关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将化合物c与水合肼进行反应，得化合物d；

(2)将化合物d和3-溴苯甲腈进行环合反应，生成化合物e；

(3)将化合物e依次经酸化反应、F-C酰基化环合反应，得到化合物f，即为艾乐替尼关键中间体，

2.根据权利要求1所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物c与水合肼的摩尔比为1：(1.1～1.5)，反应溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种，反应温度为25℃～35℃。

3.根据权利要求1所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在甲苯作为溶剂条件下，化合物e先与3-溴苯甲腈、催化剂、添加剂、缚酸剂混合，搅拌反应，然后再将反应液与酸混合，搅拌反应，所述的催化剂为醋酸钯、氯化钯、硫酸钯、碳酸钯中的一种或几种，所述的添加剂为BINAP，所述的缚酸剂为叔丁醇钠、正丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠中的一种或几种，所述的酸为一水对甲苯磺酸，其中，化合物d、3-溴苯甲腈、催化剂、添加剂、酸与缚酸剂的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.01～0.025)：(0.03～0.06)：(1.5～2.5)：(1.3～1.5)；反应温度为80℃～100℃。

4.根据权利要求1所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的F-C酰基化环合反应的反应体系中包括多聚磷酸，其中，化合物e与多聚磷酸的质量比为1：(8～10)，F-C酰基化环合反应的反应温度为130℃～160℃。

5.根据权利要求1所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的化合物c由化合物b与丙二酸二(三甲基硅)酯发生取代脱羧反应，所得产物在碱性条件下水解制备得到，

6.根据权利要求5所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的取代脱羧反应在包括叔丁基锂的体系中进行，其中，叔丁基锂、丙二酸二(三甲基硅)酯与化合物b的摩尔比为(1.6～2.4)：(1.6～2.4)：1，取代脱羧反应的反应溶剂为乙醚、正己烷、正庚烷、正辛烷中的一种或几种，取代脱羧反应的反应温度为-5℃～5℃。

7.根据权利要求5所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的化合物b由化合物a依次经碱水解，酸化，酰氯化反应制备得到，

8.根据权利要求7所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，酰氯化试剂为氯化亚砜、五氯化磷或三氯氧磷。

9.根据权利要求7所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的化合物a由3-碘，4-乙基苯乙酸与碘甲烷在缚酸剂的存在下进行甲基化反应制备得到，

10.根据权利要求9所述的艾乐替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、氢化钠、氢氧化钠中的一种或几种，其中，3-碘，4-乙基苯乙酸、碘甲烷与缚酸剂的摩尔比为1：(3.0～3.5)：(2.5-3.5)；甲基化反应的反应溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环中的一种或几种，甲基化反应的反应温度为80℃～120℃。