[发明专利]具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用

权利要求书

1.具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子，其特征在于该吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子具有如下分子结构：

。

2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)在惰性气体保护下，把5-氯吡唑并[1 ,5]吡啶加入到1 ,4-二氧六环中，再加入去离子水、硼酸化合物和钾盐，该硼酸化合物为2-噻吩硼酸，钾盐为磷酸钾或碳酸钾，用氮气置换反应体系中的气体，再加入催化剂，该催化剂为Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂或钯碳酸钙，继续用氮气置换反应体系中的气体，加热至90℃进行反应直至原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物；

(2)在四口瓶中，把化合物加入到氯仿中升温至40℃，分批加入NBS，加完后于40℃保温反应1h，然后升温至55～60℃反应至原料反应完全后，冷却至室温，反应液中有NBS反应后所产生的固体，过滤反应液，滤液经饱和氯化钠溶液洗至中性，浓缩得到化合物；

(3)在惰性气体保护下，把化合物和二甲基亚砜加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，通入氮气置换反应体系气体多次后加入催化剂钯碳酸钙，再次通入氮气置换反应体系气体多次后加热至100℃进行反应直至原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物；

(4)在氮气保护下，把2 ,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶、溶剂和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐加入到反应瓶中，该溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N ,N-二甲基甲酰胺，在室温条件下反应直至原料反应完全，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚，置于冷却条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶；

(5)在氮气保护下，把化合物加入到1 ,4-二氧六环和去离子水中，再加入2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶和磷酸钾，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂Pd(dppf)Cl₂，再次通入氮气置换反应体系气体三次后加热至90℃进行反应直至原料反应完全，反应温度冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相后经饱和氯化钠溶液洗涤再用无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析分离提纯得到化合物；

(6)在氮气保护下，把化合物加入到四氢呋喃、甲醇和去离子水的混合溶液中，再加入氢氧化锂，升温至20～50℃进行反应直至原料反应完全，把反应液冷却至室温，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤烘干得到化合物；

(7)在氮气保护下，把化合物加入到四氢呋喃中，再加入胺类化合物，搅拌均匀后再加入HATU和DIEA，加热至回流反应直至原料反应完全，再加入乙酸乙酯，搅拌后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，分出有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到目标产物。

3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述5-氯吡唑并[1,5]吡啶与钾盐的投料摩尔比为1:1～3；所述5-氯吡唑并[1,5]吡啶与催化剂的投料质量比为100:2。

4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述化合物与联硼酸频那醇酯的投料摩尔比为1:1～2；所述化合物与醋酸钾的投料摩尔比为1:1～3。

5.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述2 ,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶与溶剂的投料质量比为1:5～15。

6.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子在制备抗乳腺癌或肝癌药物中的应用。