[发明专利]一种新型抗菌药利奈唑胺中间体的制备方法

说明书

本发明属于化学药制备技术领域，具体涉及一种新型抗菌药利奈唑胺中间体的制备方法。本发明以Pd和Ni为活性组分，以中性氧化铝为载体，采用4,4′,4′′‑(1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三基)三(N‑(吡啶基‑3‑甲基)苯甲酰胺作为Pd催化活性调节剂，完全避免了抗菌药利奈唑胺中间体3‑氟‑4‑吗啉基硝基苯脱卤副产物的产生，引入第二活性组分Ni提高了催化活性。而且本发明制备的催化剂通用性广，可对芳环上含有卤素和硝基的多种化合物进行硝基选择性还原。

技术领域

本发明属于化学药制备技术领域，具体涉及一种新型抗菌药利奈唑胺中间体的制备方法。

背景技术

利奈唑胺是PharmaciaUpJohn公司研发的第一个恶唑烷酮类抗菌药，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-1,3-恶唑烷-2-酮。FDA批准用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的菌血症，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的院内肺炎和综合性皮肤感染，以及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症，我国商品名为斯沃。

目前利奈唑胺的合成路线有多种(中国医药工业杂志，2010,41(1)：62-63，利奈唑胺合成路线图解)，但其多数路线中都共用一个中间体3-氟-4-吗啉基苯胺，而3-氟-4-吗啉基苯胺由其对应的硝基物3-氟-4-吗啉基硝基苯还原所得，其反应方程式如Scheme1所示：

目前硝基还原的方法有多种，例如高压氢化还原，Fe/HAc体系还原，Sn/HCl体系还原，HCOONH₄等还原体系。

北京赛科药业有限责任公司(中国医药工业杂志，2012，43(2)：81-83，利奈唑胺的合成)开发了Fe/NH₄Cl/AcOH还原体系，加入底物5当量的铁粉作为还原剂，最终收率为78.84％。但该工艺由于加入了大量的Fe粉，无法回收，导致产生大量含Fe的废水难以去除，故该工艺不适合现有绿色化工发展的要求。

重庆医科大学贾云灿在其硕士论文(重庆医科大学，硕士学位论文，2013年05月，抗耐药菌抗生素利奈唑胺的合成)中采取常压下利用Pd/C催化加氢进行硝基还原，得到了98％的收率，但未提及产品质量；中国药科大学赵宇欣(合成化学，2013，21(2):248-250，合成利奈唑胺的工艺改进)对Pd/C催化加氢体系做了优化，加入底物量10％wt的Pd/C常压加氢10h，收率达到了99％，但其纯度仅为95％。

目前传统的Fe粉还原存在含Fe废水难处理，而Pd./C催化虽然能够获得较高的收率，但是Pd/C催化芳环上含有卤素的含硝基化合物往往会发生脱卤反应(脱卤产物通常在0-20％左右)，甚至于会将芳环还原，选择性较差(J.Org.Chem.2011,76,9841-9844，Selective Catalytic Hydrogenation of Nitro Groups in the Presence ofActivated Heteroaryl Halides)；本发明中虽然卤素为F，C-F键非常稳定，但是硝基还原成为胺基后，生成两个供电子基，使C-F键电子云密度增加，容易发生脱氟(Pd/C催化加氢还原，约含有0.25％左右的脱氟产物，且后续结晶纯化不容易去除)。反应式如Scheme 2所示：

虽然在催化剂中添加一些含有硫、磷元素的化合物可以抑制脱卤素副反应的发生，但是催化剂的活性也会降低导致硝基还原不完全，生成羟胺、氢化偶氮苯、氧化偶氮苯、联苯胺等中间态副产物；所以急需开发一种新型催化体系来解决3-氟-4-吗啉基硝基苯还原过程中环境污染大、官能团选择性差的缺点。

发明内容