[发明专利]在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计

权利要求书

1.分离的异源多聚体，其包含异源二聚体Fc区，其中所述异源二聚体Fc区包含含有促进形成异源二聚体Fc区的氨基酸突变的变体CH3结构域，并且所述变体CH3结构域具有70℃或更高的熔解温度(Tm)，其中所述异源二聚体Fc

a)相对于对应的野生型Fc区在所述变体CH3结构域中不包含额外的二硫键，或

b)相对于对应的野生型Fc区在所述变体CH3结构域中包含额外的二硫键，条件是70℃或更高的熔解温度(Tm)是在额外的二硫键不存在的情况下，

其中所述变体CH3结构域包含第一CH3结构域多肽和第二CH3结构域多肽，

其中：

所述异源二聚体Fc区具有大于95％的纯度，所述第一CH3结构域多肽包含F405和Y407位的氨基酸突变，且所述第二CH3结构域多肽包含T366和T394位的氨基酸突变，并且其中：

(a)所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸突变F405A和Y407V，且进一步包含氨基酸突变L351Y，所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸突变T366I和T394W，且进一步包含氨基酸突变K392M；或

(b)所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸突变F405A和Y407V，且进一步包含氨基酸突变L351Y，所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸突变T366L和T394W，且进一步包含氨基酸突变K392M；或

(c)所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸突变F405A和Y407V，且进一步包含氨基酸突变L351Y，所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸突变T366I和T394W，且进一步包含氨基酸突变K392L；或

(d)所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸突变F405A和Y407V，且进一步包含氨基酸突变L351Y，所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸突变T366L和T394W，且进一步包含氨基酸突变K392L；或

(e)所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸突变F405A和Y407V，且进一步包含氨基酸突变L351Y和S400E，所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸突变T366I和T394W，且进一步包含氨基酸突变N390R和K392M；或

(f)所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸突变F405A和Y407V，且进一步包含氨基酸突变L351Y和S400E，所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸突变T366L和T394W，且进一步包含氨基酸突变N390R和K392M；或

(g)所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸突变F405A和Y407V，且进一步包含氨基酸突变L351Y和S400E，所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸突变T366I和T394W，且进一步包含氨基酸突变N390R和K392L；或

(h)所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸突变F405A和Y407V，且进一步包含氨基酸突变L351Y和S400E，所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸突变T366L和T394W，且进一步包含氨基酸突变N390R和K392L；

其中所述异源二聚体Fc区基于人IgG1 Fc区、IgG2 Fc区或IgG4 Fc区,

并且其中氨基酸残基的编号依据Kabat中的EU索引。

2.根据权利要求1所述的分离的异源多聚体，其中所述Tm为74℃或更高。

3.根据权利要求1所述的分离的异源多聚体，其中所述异源二聚体Fc区基于人IgG1 Fc区。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的异源多聚体，其中所述异源多聚体是抗体。

5.根据权利要求4所述的分离的异源多聚体，其中所述异源多聚体是双特异性或多特异性抗体。

6.根据权利要求4所述的分离的异源多聚体，其中所述抗体结合至少一种癌抗原。

7.根据权利要求4所述的分离的异源多聚体，其中所述抗体与治疗剂缀合。

8.组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的分离的异源多聚体和药学上可接受的载体。