[发明专利]一种厄贝沙坦的合成方法

权利要求书

1.一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：

(1)将甘氨酸甲酯盐酸盐悬浮在二氯甲烷溶剂中，加入缚酸剂，然后滴加正戊酰氯，搅拌反应，得到N-正戊酰甘氨酸甲酯；

(2)N-正戊酰甘氨酸甲酯溶于甲醇中，加入4'-氨甲基-2-氰基联苯和碱性催化剂，回流反应，得到N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺；

(3)N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)-甲基)-氨基)-2-氧乙基)戊酰胺溶于甲苯溶剂中，加入酸性催化剂，回流反应，得到4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'-联苯]-2-氰基；

(4)4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'联苯]-2-氰基溶于二甲基亚砜与四氢呋喃的混合溶液中，加入1,4-二卤丁烷和碱催化剂，反应得到2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮；

(5)2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮、叠氮化钠、三丁基氯化锡在二甲苯溶剂中，反应得到厄贝沙坦。

2.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中缚酸剂为三乙胺或吡啶。

3.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中甘氨酸甲酯盐酸盐、正戊酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1～1.2:2～4，反应温度为-10℃～20℃，反应时间为3～8h。

4.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中碱性催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

5.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中N-正戊酰甘氨酸甲酯、碱性催化剂与4'-氨甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1～1.6:1.5～3.5:1，反应时间为16～24h。

6.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(3)中酸性催化剂为甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸或苯磺酸。

7.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(3)中N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺与酸性催化剂的摩尔比为1:0.5～2，反应时间为2～10h。

8.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(4)中二甲基亚砜与四氢呋喃的体积比为1:5，碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾，1,4-二卤丁烷为1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷、1,4-二碘丁烷、1-氯-4-溴丁烷、1-氯-4-碘丁烷或1-溴-4-碘丁烷。

9.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(4)中4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'联苯]-2-氰基、1,4-二卤丁烷与碱性催化剂的摩尔比为1:1～1.2:4～4.4，反应时间为2～5h。

10.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(5)中2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮、叠氮化钠与三丁基氯化锡的摩尔比为1:1～1.4:1～1.5，反应时间为16～24h。