[发明专利]聚合物囊泡在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种多功能聚合物囊泡在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，运用改进的纳米囊泡载体装载细胞内起作用的蛋白质，实现对全身肿瘤细胞的靶向递送，并在肿瘤细胞内快速释放药物，达到高效低毒治疗肿瘤的目标。结果说明HA‑RCP‑GrB在多发性骨髓瘤LP1皮下和原位瘤模型中具有高效抗肿瘤效率、低毒副作用，显著提高了原位骨髓瘤小鼠的生存期，极大改善了骨病变、骨小梁破坏的状态。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗药物，具体涉及一种多功能聚合物囊泡在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。

背景技术

多发性骨髓瘤是一类全身性浆细胞恶性增生的疾病，其重要特征包括骨髓中存在大量的恶性浆细胞及其产生大量的单克隆蛋白。临床病发症状有贫血、低血钙、肾功能受损、溶骨性损伤及外周神经病变等。与实体瘤不同的是，在多发性骨髓瘤中，肿瘤细胞遍布全身，且高度恶化，无法治愈。骨髓瘤的治疗长期以来受到强毒副作用、高复发率和耐药性等的困扰。多发性骨髓瘤是美国和欧洲第二大常见恶性血液病，是一类起源于骨髓、全身性浆细胞恶性增生的疾病，其重要特征包括骨髓中存在大量的恶性浆细胞及其产生大量的单克隆蛋白[Röllig C., et al. Lancet 2014, 385 (9983), 2197-2208.] [Mahindra A.,et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012, 9 (3), 135-143.]。多发性骨髓瘤与年龄性别有关系，诊断出多发性骨髓瘤的平均年龄为69岁，被诊断为多发性骨髓瘤病人中约四分之三年龄大于55岁，且三分之二为男性[National Cancer Institute. SEER stat fact sheets on multiple myeloma. 2013.]。临床并发症状最有代表性的是肿瘤细胞侵犯骨髓及软骨组织，引起骨髓正常细胞受抑制及溶骨性损伤，此外还有贫血、肾功能受损、低血钙、及外周神经病变等[ Palumbo A., et al. J. Clin. Oncol. 2014, 32 (6), 587-600.][Kumar S., et al. Lancet Oncol. 2016, 17 (8), e328-e346.]。与实体瘤如乳腺癌、肺癌、宫颈癌等不同的是，在多发性骨髓瘤中，肿瘤细胞遍布全身，且高度恶化，无法治愈。此外，多发性骨髓瘤与骨髓微环境关系密切，如：肿瘤促进的骨髓衍生的抑制细胞可以通过抑制免疫效应细胞从而引发多发性骨髓瘤细胞的生长，而骨髓瘤细胞也可以增加抑制细胞数量的增加[Görgün GT, et al. Blood 2013, 121, 2975–2987.]。骨髓瘤的治疗长期以来受到强毒副作用、高复发率和耐药性等的困扰[Dimopoulos M. A., et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015, 12 (1), 42-54.] [Laubach J., et al. Leukemia 2016, 30 (5),1005-1017.]。其高复发性和耐药性主要是由于骨髓瘤细胞中少量的肿瘤干细胞，以及骨髓瘤并非由单一肿瘤干细胞衍生而来，而是由多种遗传多样性的肿瘤细胞亚型衍生而来[Chapman M. A., et al. Nature 2011; 471, 467–472.]。在骨髓瘤疾病自然发生过程中，不同骨髓瘤细胞均会发生克隆性增生，而在治疗过程中，克隆性增生会发生转变[EganJ. B., et al. Blood 2012, 120, 1060–1066.]。