[发明专利]一种气相色谱检测样品中丁二酸酐含量的方法

说明书

本发明提供了一种气相色谱分析N‑羟基琥珀酰亚胺及溶剂四氢呋喃中丁二酸酐含量的方法，本发明所提供的方法专属性强、耐用性好、灵敏度低、检测线性范围宽。

技术领域

本发明涉及化学分析领域，特别涉及气相色谱检测样品中丁二酸酐含量的方法。

背景技术

赖诺普利(Lisinopril),是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂，其化学名为N-[N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰]-L-脯氨酸，结构式如下：

CN95111698.3报道了制备一种赖诺普利的方法(简称DCC工艺)，包括将N²-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L－赖氨酸在四氢呋喃中，在N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)和二环己基碳二亚胺的活化下，与L-脯氨酸缩合反应，水解去除三氟乙酰保护基得到赖诺普利，合成路线如下所示：

上述方法反应温和，操作简单，副反应相对较少，是目前赖诺普利大工业化生产的主流工艺。我们对上述工艺进行研究时发现，正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，在部分异常批次粗品中其含量甚至可达0.4％左右，并且在粗品及成品结晶工序杂质去除效果很差。

通入深入调查，本发明人发现当在原料N-羟基琥珀酰亚胺和/或溶剂四氢呋喃中含有丁二酸酐杂质时，该杂质的含量会异常地升高，这说明NHS及四氢呋喃中含有的丁二酸酐杂质是导致上述赖诺普利杂质异常升高的根本原因。

发明内容

本发明的目的是提供一种快速高效的检测N-羟基琥珀酰亚胺及四氢呋喃中丁二酸酐的含量的方法。

本发明提供了一种气相色谱法检测样品中丁二酸酐含量的方法：

当所述样品为N-羟基琥珀酰亚胺时，进样前用合适的溶剂溶解；

当所述样品为四氢呋喃时，可直接进样检测或者在进样前与其它合适的溶剂混合；

其中色谱条件如下：

分析柱：气相色谱柱，固定相组成为聚硅氧烷聚合物、氰丙基苯基二甲基聚硅氧烷共聚物、氰丙基二甲基聚硅氧烷共聚物、三氟丙基二甲基聚硅氧烷共聚物、苯基二甲基聚硅氧烷共聚物、二丙基苯二甲基聚硅氧烷共聚物及二苯基二甲基聚硅氧烷共聚物；

载气选自氮气或氦气；

柱温：80～350℃；

分流比：1:1～50:1；

进样口温度：140～300℃；

检测器选自氢离子火焰检测器(FID)或热导检测检测器(TCD)。

所述的气相色谱柱固定相组成进一步优选为14％氰丙基苯基-86％二甲基聚硅氧烷共聚物、35％苯基-65％二甲基聚硅氧烷共聚物、5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷共聚物、及5％氰丙基-95％二甲基聚硅氧烷共聚物。

所述溶解N-羟基琥珀酰亚胺或与四氢呋喃混合所用的溶剂优选为水、极性有机溶剂或它们的混合物，所述极性有机溶剂进一步选自二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、甲醇或乙醇。

当所述样品为N-羟基琥珀酰亚胺时，检测方法包括如下步骤：将N-羟基琥珀酰亚胺用溶剂溶解并定容，配制成1mL体积中含N-羟基琥珀酰亚胺1～500mg的溶液；进样检测，记录谱图，完成N-羟基琥珀酰亚胺中丁二酸酐含量的分析。

本发明开发的N-羟基琥珀酰亚胺及溶剂四氢呋喃中丁二酸酐含量的色谱分析方法，分离效果好，操作简单，并且方法灵敏度高，线性范围宽，可以快速有效地检测赖诺普利原料N-羟基琥珀酰亚胺或溶剂四氢呋喃中丁二酸酐含量。