[发明专利]一种达沙替尼关键中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种达沙替尼关键中间体的合成方法，包括化合物2和化合物3发生脱水缩合反应生成化合物4，即达沙替尼关键中间体。本发明公开的达沙替尼关键中间体的合成方法大幅减少了副反应的发生，提高反应的选择性，提高了达沙替尼的最终产率，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种达沙替尼关键中间体的合成方法。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，抑制的激酶包括Bcr-Abl、Src激酶家族(包括Fgr、Fyn、Hck、Lck、Lyn和Yes)、c-Kit和PDGFR-β等。其一水合物于2006年通过美国FDA的优先审批，临床用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提高，且未发现耐药性。具体结构如下：

目前，关于达沙替尼的合成方法研究较多，比较常见的分为两类：其一是采用噻唑环化合物作为起始原料具体路线如下：

上述方法中选用噻唑环化合物作为起始原料避免了由于合成噻唑环所带来的多种副反应的发生，但其选用的原料需要经过多步的修饰才能进行酰胺化，使得整体的合成步骤过于繁琐冗长从而导致最终产率较低，选择性较差。

其二是通过缩合制备噻唑环中间体从而实现制备达沙替尼的目的，具体路线如下：

上述方法中，噻唑环的形成大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反应必须在低温下进行，条件苛刻，提高了后处理的工作量，另外，噻唑环的合成中会有副产物的产生影响反应的选择性以及最终产率。

发明内容

发明目的：为了克服现有的制备达沙替尼的方法中存在的缺陷，本发明提供了一种原料易得、步骤简单、选择性高且收率高的抗肿瘤药物达沙替尼关键中间体的合成方法。

技术方案：本发明所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，包括化合物2和化合物3发生脱水缩合反应生成化合物4，即达沙替尼关键中间体，

所述的脱水缩合反应在包含强碱的体系中进行，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾中的一种或几种，优选为甲醇钠。其中，化合物2、化合物3和强碱的摩尔比为1∶(1-1.5)∶(1-1.5)，优选为1∶1.2∶1.2。

反应溶剂为DMF、DMSO、DMA、二氧六环、甲苯中的一种或几种，优选为DMF。反应温度为80-120℃，优选为100-120℃。反应时间为4-6h。

所述的化合物3由以下方法制备而成：将4，6-二氯-2-甲基嘧啶与羟胺发生取代反应得到化合物3，

所述的取代反应在包括三乙胺、反应溶剂的体系中进行，其中，4，6-二氯-2-甲基嘧啶与羟胺的摩尔比为1∶(2-5)，优选为1∶3。4，6-二氯-2-甲基嘧啶与三乙胺的质量比为1∶(1.5-2.2)，优选为1∶1.9，取代反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种，优选为甲醇或乙醇。取代反应的反应温度为100-130℃，优选为110℃。取代反应的反应时间为1-2h。

所述的化合物2由以下方法制备而成：化合物1与5-甲基噻唑发生酰胺化反应得到化合物2，