[发明专利]一类具有苯甲酰胺母核结构的Grp94抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有Grp94抑制活性的苯甲酰胺类化合物(I)及其制备方法，药效学试验证明，本发明化合物具有治疗由Grp94介导的疾病的功效。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有Grp94抑制活性的苯甲酰胺类化合物及其在治疗由Grp94介导的疾病中的用途。

背景技术

热休克蛋白Hsp90是细胞内高度保守的一类蛋白，其主要功能是辅助细胞内其他蛋白(客户蛋白)的成熟。Hsp90包括四个亚型，分别是细胞质中的Hsp90α/β，线粒体中的TRAP1和内质网中的Grp94。作为Hsp90的内质网亚型，Grp94的客户蛋白广泛参与炎症相关性疾病的发生发展中。

Grp94的客户蛋白Toll样受体和整合素Integrins在炎症的发生发展中有很重要的作用。Toll样受体属于病原相关分子模式识别受体，其广泛表达于T细胞、B细胞、DC细胞等各类免疫细胞，在天然免疫及获得性免疫中起重要作用。Toll样受体激活可以诱导TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12、IFN等炎症因子的表达。(Leo A.B.Joosten等，Nat.Rev.Rheumatol.,2016,12(6):344)Integrins是细胞粘附分子的一类，广泛表达于细胞表面，介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质、细胞与病原体的相互作用。Grp94可以通过调控Toll样受体、整合素来调节炎症的发生发展。在炎症相关性巨噬细胞中敲除Grp94，可以抑制DSS诱导的结肠炎发生，同时也可以减少AOM/DSS诱导的结肠炎向结肠癌的转化。(Crystal Morales等，Cancer Res.,2014,74(2):446–459.)因此，Grp94抑制剂在结肠炎、炎癌转化预防、哮喘、风湿、糖尿病等炎症相关性疾病中有很大的应用前景。

目前已经有多个Grp94选择性抑制剂被开发。如，PU-WS13对Grp94的抑制活性为0.22μM，对Hsp90α的抑制活性为27.3μM；(Hardik J.Patel等，J.Med.Chem.,2015,58(9):3922-43.)KUNG-94对Grp94的亲和力为0.44μM，对Hsp90α的亲和力超过100μM。(ACSChem.Biol.2017,12(1):244-253.)这些抑制剂分子的Grp94抑制活性和选择性较弱，同时这些抑制剂在炎症相关性疾病中的治疗作用尚未研究。

发明内容

本发明采用基于结构的药物设计方法，设计并合成得到一类具有强效、强选择性的Grp94抑制剂分子。其结构通式如(I)所示：

其中R代表芳香环或乙炔基，所述芳香环选自苯环、萘环、五元或六元含氮芳杂环，所述芳香环或乙炔基被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_3-6环烷基、C_3-6含氮或含氧杂环基、苯环、五元或六元含氮芳杂环、-OR₂、-C(O)R₂、-C(O)OR₂、-S(O)_mR₂、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄、-C(O)NHR₃、-NR₃C(O)R₄和-NR₃S(O)_mR₄，其中所述取代基独立选自一个或多个，多个取代基也可以连接成环；