[发明专利]NKX2-8在肿瘤耐药检测中的应用及FAO抑制剂在NKX2-8缺失型肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了NKX2‑8在肿瘤耐药检测中的应用及FAO抑制剂在NKX2‑8缺失型肿瘤中的应用。本发明发现了在NKX2‑8缺失的情况下，机体通过激活FAO途径显著促进了肿瘤的化疗抗性和复发。本发明联合脂肪酸氧化抑制剂ETO使NKX2‑8缺失的上皮性卵巢癌对化疗药物更敏感。这些结果说明NKX2‑8在化学耐药性中的重要作用，可作为NKX2‑8缺失型肿瘤的新型治疗策略。本发明为肿瘤疾病提供了新的诊断、治疗方法和药物筛选平台。

技术领域

本发明涉及NKX2-8在肿瘤耐药检测、治疗、预后中的应用及FAO抑制剂在NKX2-8缺失型肿瘤治疗中的应用。

背景技术

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。由于卵巢的胚胎发育、组织解剖及内分泌功能较复杂，早期症状不典型，术前鉴别卵巢肿瘤的组织类型及良恶性相当困难。在卵巢上皮癌患者手术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30％，大多数已扩散到子宫，双侧附件，大网膜及盆腔各器官，所以一旦诊断后多处于卵巢癌的中后期，因而多采用手术切除以及化学药物紫杉醇-铂的联合治疗。不过上皮性卵巢癌妇女的总生存期从30年前进行化疗以来却几乎没有改善。虽然上皮性卵巢癌患者对标准一线治疗的初步临床反应(包括原发性减瘤手术，其次是紫杉烷-铂类化疗)的结果都比较理性，但大多数接受化疗的上皮性卵巢癌患者在短期缓解后会发生复发并发展为化疗耐药。近25％的上皮性卵巢癌患者在完成化疗后6个月内复发，高达90％的晚期疾病患者随着化疗耐药性的出现在18个月内复发，最终死于这种疾病。因此，显着改善上皮性卵巢癌患者的生存需要逆转患者对化疗药物的化学耐药性。

我们知道，异常代谢是人类癌症发展的标志，在癌症进展和化疗失败中起重要作用。各种实验和临床研究表明，癌细胞代谢重编程失调的Warburg Effect的葡萄糖代谢，谷氨酸分解和脂肪酸代谢均可能有利于肿瘤细胞生长和化疗失败，这表明异常代谢是癌细胞的独特脆弱性和癌症治疗的有希望的靶标。由于富含脂肪细胞的微环境，上皮性卵巢癌的代谢与其他癌症是独一无二的，其中高度依赖脂肪酸分解产生ATP和NADPH生物合成中间体，有助于上皮性卵巢癌的生长，转移和化学抗性。例如，脂肪细胞通过将脂肪酸转移到脂肪酸氧化(FAO)的高活化肿瘤细胞中来促进转移性细胞的增殖。同时，铂类似物激活的MSCs分泌的多不饱和脂肪酸通过增加脂肪酸氧化的活性，赋予了上皮性卵巢癌对多种化疗的抵抗力。所有这些对在上皮性卵巢癌中激活脂肪酸氧化的研究产生了深刻的认识，并建议以脂肪酸氧化为目标，可能是针对上皮性卵巢癌的潜在临床战略。此外，已经测试了使用CPT抑制剂如Etomoxir(简称为ETO，简称为ETO)和Teglicar(目前在糖尿病治疗临床试验中)的药理学抑制，其在多种癌症类型中显示出显着的抗肿瘤作用，例如淋巴瘤，白血病，三阴性乳腺癌和神经胶质瘤。因此，研究癌细胞对脂肪酸代谢的依赖将为上皮性卵巢癌患者提供潜在的个性化治疗。

发明内容

这了解决上述存在的问题，本发明为上皮性卵巢癌的化疗和脂肪酸氧化抑制类药物的联合治疗的提供充足的理论基础，发现了可作为上皮性卵巢癌的临床诊断标记物之一以及相应的检测试剂盒的制备，如果能检测到患者体内出现NKX2-8基因缺失的时候可以结合脂肪酸β氧化的抑制剂联合紫杉醇-顺铂等临床化疗药物的治疗。本发明还发现通过检测NKX2-8是否缺失，以及更重要的是检测脂肪酸β氧化的几个关键酶的表达量是否增高，从而来判断上皮性卵巢癌是否复发。

本发明的目的之一在于提供NKX2-8作为肿瘤耐药检测靶点、肿瘤预后检测靶点、预测肿瘤复发检测靶点的应用。

本发明的再一目的在于提供检测NKX2-8的试剂在制备肿瘤耐药检测试剂盒、或肿瘤预后检测试剂盒、或预测肿瘤复发检测试剂盒中的应用。

本发明的再一目的在于提供NKX2-8蛋白或/和提高NKX2-8蛋白表达的物质在制备提高肿瘤对紫杉醇和/或顺铂敏感性的药物中的应用。

本发明的再一目的在于提供脂肪酸氧化抑制剂在制备治疗NKX2-8缺失型肿瘤药物中的应用。