[发明专利]一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用

说明书

本发明公开了一种异恶唑亚氨基类化合物及其合成方法，其结构式为：。药理实验结果本发明化合物与阳性对照组比较HMG‑CoA还原酶活性、总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白均有显著性差异（P<0.05），说明本发明化合物能够降低HMG‑CoA还原酶活性，降低TC、TG水平，升高HDL‑C水平，具有降血脂的药理活性，可以作为HMG‑CoA还原酶抑制剂类药物，在降血脂领域进行更加深入的探索、开发。

技术领域

本发明属于药物合成及药物临床前研究领域，涉及一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用。

技术背景

高脂血症（hyperlipidemia）是指血浆中的总胆固醇（Total Cholesterol，TC）和（或）甘油三酯（Triglyceride，TG）水平升高。高脂血症是老龄化社会中危害老年人身心健康的严重全身性代谢性紊乱疾病，它是脑卒中、冠心病、心肌梗死和动脉粥样硬化等心脑血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的主要危险因素之一。世界卫生组织的报告也指出，胆固醇水平的升高是全球五大主要致死原因之一，目前高脂血症已成为一个日益严重的社会公共卫生问题。随着社会经济的发展，人民生活水平的不断提高和行为生活方式的变化，中国人群平均血清总胆固醇水平正在逐步升高。因此，寻找新型降血脂药物以提高治疗水平对于提高老年人生命质量，改善疾病现状具有极大的现实意义。

3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂能够抑制胆固醇的生物合成，还可刺激低密度脂蛋白受体的合成，增加对低密度脂蛋白微粒的摄取，最终使血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋nB的水平降低，同时升高高密度脂蛋白胆固醇水平以及中等程度降低三酰甘油水平。此外，他汀类药物对以动脉粥样硬化为主的心血管疾病的治疗还包括其他多效性作用，如改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增生和迁移、维持病灶斑块的稳定性，抑制泡沫细胞的形成等。他汀类药物也存在一些不良反应如肌痛，肝损伤（使血肌酸磷酸激酶升高，横纹肌溶解），目前，HMG-CoA还原酶抑制剂的研究更加深化，寻求全新的活性更好、毒性更低是结构或者对现有的结构进行改造优化，以期获得一种新型结构的HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗高脂血症。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种异恶唑亚氨基类化合物，其结构式为如下所示：

。

本发明的另一目的在于提供一种所述化合物作为HMG-CoA还原酶抑制剂在疾病预防和/或治疗中的应用。

本发明的另一目的在于提供所述的化合物在制备预防和/或治疗高脂血症药物中的应用。

进一步地，所述的化合物在制备降低总胆固醇、甘油三酯和提高高密度脂蛋白含量药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种所述化合物的合成方法，其合成路线为：

。

进一步地，其合成步骤为：

1)化合物1和化合物2在有机溶剂中发生羰基α-位的胺化反应，生成化合物3；

2)在缚酸剂存在下，化合物3中的氨基发生酰基化反应生成化合物4；

3)化合物4与6-(叔丁基)-2-(3-苯基丙酰胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯加热条件下发生环化反应生成化合物5；

4)化合物5发生水解反应生成化合物6；

5)化合物6的羰基再与4-胺基异恶唑反应生成最终的(E)-6-(叔丁基)-2-(1-(3-(异恶唑-4-基)亚氨基)丁基)-2,5-二异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的合成(化合物7)。