[发明专利]一种尼拉帕尼的合成方法

权利要求书

1.一种尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)化合物a、化合物b和四丁基叠氮化铵在微通道反应器中连续流合成中间体A：

(2)中间体A发生甲酯氨解反应，得到中间体B：

(3)中间体B脱Boc，得到尼拉帕尼：

2.根据权利要求1所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在微通道反应装置中进行，反应体系包括反应溶剂和催化剂，其中，所述的催化剂为纳米氧化亚铜、纳米氯化亚铜、纳米溴化亚铜、纳米碘化亚铜、纳米三氟乙酸铜、纳米醋酸铜、纳米硫酸铜中的一种或多种，所述的反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲苯中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，化合物a、化合物b、四丁基叠氮化铵和催化剂的摩尔比为1∶(1.2-1.6)∶(1.2-1.6)∶(0.15-0.25)。

4.根据权利要求2所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应包括如下步骤：

(a)将化合物a、化合物b和催化剂溶于反应溶剂中，得到溶液I，添加到注射泵I中；

(b)将四丁基叠氮化铵溶于反应溶剂中，得到溶液II，添加到注射泵II中；

(c)将所述步骤(a)、(b)中得到的溶液分别泵入微通道反应装置中的微混合器，混合后流入微通道反应器中进行反应；

(d)收集微通道反应器中流出的反应液即得化合物A。

5.根据权利要求4所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述化合物a在溶液I中浓度为0.3-0.9mol/L；所述化合物b在溶液I中浓度为0.5-1.0mol/L所述催化剂在溶液I中浓度为0.05-0.15mol/L。

6.根据权利要求4所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，所述四丁基叠氮化铵在溶液II中浓度为0.5-1.0mol/L。

7.根据权利要求4所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，所述溶液I和溶液II泵入微通道反应器的流速为1.0-2.5mL/min；所述的微通道反应器的反应体积为10-20mL；所述微通道反应器的反应温度为80-120℃。

8.根据权利要求4所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，所述微通道反应装置包括注射泵I、注射泵II、微混合器、微通道反应器、接收器，其中注射泵I和注射泵II以并联的方式连接到微混合器，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式依次通过管道连接。

9.根据权利要求1所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)反应体系中包括甲醇钠和甲酰胺，其中，中间体A、甲酰胺、甲醇钠之间的摩尔比为1.0∶(10.0-20.0)∶(2.0-5.0)，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为20-60℃。

10.根据权利要求1所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)反应体系中还包括三氟乙酸，其中，中间体B、三氟乙酸之间的摩尔比为1.0∶(10.0-20.0)，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为20-30℃。