[发明专利]一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的合成方法

说明书

本发明公开了一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的合成方法。该方法以含取代基的麦芽酚为原料，经包括偶联、重排、还原、氧化以及环化的多级反应，合成半棉酚、棉酚及它们的类似物。该方法改变了从天然锦葵植物棉花的根、茎、叶和种子提取棉酚的现状，开创出一条人工合成半棉酚、棉酚及它们的类似物的新路线。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体的说是一种合成半棉酚、棉酚及它们类似物的方法。

背景技术

棉酚别称棉籽醇或棉花毒素，是一种广泛存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶茎及根部等器官中的多酚类化合物。其在棉籽、棉根和棉皮中的含量分别为0.15％～1.8％和0.56％～3％。棉酚按其存在的形式可分为游离棉酚和结合棉酚，两者之和称为总棉酚。一般认为，结合棉酚不能被消化道吸收，游离棉酚能被消化道吸收，所以通常说的棉酚指的是游离棉酚。20世纪60年代，前苏联科学家发现棉酚具有抑制动物肿瘤细胞的作用。现代医学研究证明，棉酚除了具有抗肿瘤的生理功能，还具有抗生育、抗疟疾、抗病毒。在化工上可以做抗氧剂，抗聚合剂，稳定剂等；在农业中可以做杀虫剂；在环境科学中用于废水处理及金属元素的分析等。

棉酚无气味，遇光或热易变质。常温下，纯棉酚为黄色板状或针状结晶。棉酚具有以下化学性质：①与碱反应生成一种能溶于水而不溶于油脂和有机溶剂的盐。②与苯胺、吡啶等碱性物质反应生成二苯胺棉酚等极稳定的非离子化合物，二苯胺棉酚难溶于有机溶剂和水，更难溶于石油醚。二苯胺棉酚在硫酸作用下可以释放出棉酚。③棉酚在水、热、空气和日光等作用下会发生变性，变性棉酚不能与碱起中和反应，也不能与苯胺反应。游离棉酚易溶于中等极性的有机溶剂中(如甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、丁酮、氯仿、四氯化碳、吡啶等)，也溶于油脂，较难溶于甘油、环己烷、苯、石油醚等，不溶于水、己烷及低沸点的石油醚。近年来各国对棉酚的测试方法，提取法以及对棉酚的应用，结构及其衍生物等开展了广泛的研究。在提取方面据有关资料报导，目前主要有：碱溶酸析法、双苯胺棉酚法、醋酸法、离子交换法等。

已知棉酚的全合成方法：

Chem.Commun.1997，1573-1574；Tetrahedron.1998，54，10493-10511.

I.Meyers课题组，1997年首次完成棉酚的不对称合成。他们以取代苯甲酸a出发出发，引入导向基团恶唑啉，接着发SNAr反应，羰基化，还原，保护等10步转化得到中间体b。化合物b，经过分子间aldol缩合，付克反应，烷基化，酰胺化，脱水等8步反应得到手性中间体c，在芳环上引入溴，分子间的ullmann偶联得到二聚体d，再经过脱除手性辅基，还原，脱保护，Swem氧化，总共26步转化得到光学纯的天然(S)-gossypol。

Eur.J.Org.Chem.2013，8014-8021

2013年汪清明课题组，从carvacrol出发经过酚醛羟基化，康尼扎罗反应，付克溴化，Baeyer-Villiger氧化，保护5步反应得到e，接着发生锂卤交换甲酰化，分子间aldol缩合，分子内付克酰基化，保护和脱保护5步转化得到f。化合物f通过铝锂氢还原，氢化，氧化银氧化，甲基化4步转化得到g，接着选择性脱甲基，2-碘酰基苯甲酸氧化，脱甲基得到半棉酚，最后通过自由基偶联的二聚共19步转化得到棉酚gossypol。

目前从天然产物中提取的方法虽然较为成熟，但是只能得到棉酚产物，较难获得半棉酚，不能得到半棉酚和棉酚的类似物。而化学合成法具有合成路线较长，同时也较难实现半棉酚和棉酚类似物的合成，合成的产物结构较为单一。

发明内容