[发明专利]格列美脲杂质的制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体的涉及一种格列美脲杂质的制备方法。将醋酐滴加到2‑苯乙胺与低沸点有机溶剂的溶液中反应，生成N‑乙酰基苯乙胺；将N‑乙酰基苯乙胺于20℃以下滴加氯磺酸进行氯磺化反应，反应完毕后水解除去过量的氯磺酸；过滤，水洗后得到杂质J苯磺酰氯；杂质J苯磺酰氯进行氨解，得到杂质J苯磺酰胺；在丙酮中，杂质J苯磺酰胺先与催化剂反应，然后与反‑对甲基环己基异氰酸酯反应，得到杂质J乙酰物；杂质J乙酰物在催化剂条件下与乙醇发生醇解，生成杂质J和乙酸乙酯；经精制得到高纯度杂质J。本方法制备的格列美脲杂质J的纯度高，液相含量大于98.5％，本方法使用的原料易得，工艺参数可控，反应温和。

技术领域

本发明涉及一种格列美脲杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

格列美脲为我公司和美国JC公司共同开发的二类新药。格列美脲最早由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型(非胰岛依赖型)糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。

格列美脲是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药，具有良好的市场前景。与同类产品相比，具有以下优点：(1)由于格列美脲与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。(2)格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～4mg/d)的优点。(3)格列美脲具有副作用小、安全性高的优点，在降低血糖的同时，可预防和缓解心脑血管并发症的发生。

为了进一步保证药品质量，防范用药安全，对格列美脲相关杂质进行了研究。杂质J是格列美脲中的一种杂质，但其量极少，不可分离出。为了提供可供研究量的杂质J，对其制备方法进行了研究。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种格列美脲杂质的制备方法；该方法制备的格列美脲杂质J的液相纯度高，工艺参数可控，反应温和。

本发明所述的格列美脲杂质的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将醋酐滴加到2-苯乙胺与低沸点有机溶剂的溶液反应，生成N-乙酰基苯乙胺；

(2)将N-乙酰基苯乙胺于20℃以下滴加到氯磺酸中进行氯磺化反应，反应完毕后水解除去过量的氯磺酸；过滤，水洗后得到杂质J苯磺酰氯；杂质J苯磺酰氯进行氨解，得到杂质J苯磺酰胺；

(3)在丙酮中，杂质J苯磺酰胺先与催化剂反应，然后与反-对甲基环己基异氰酸酯反应，得到杂质J乙酰物；

(4)杂质J乙酰物在催化剂条件下与乙醇发生醇解，生成杂质J和乙酸乙酯；经精制得到高纯度格列美脲杂质J。

其中：

步骤(1)中反应温度为0-50℃，优选5-10℃；低沸点有机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷。

步骤(1)中2-苯乙胺与醋酐的摩尔比为1∶1.0-1.1。

步骤(2)中氯磺化温度为10-50℃，优选20-30℃；氨解温度为10-60℃，优选20-30℃。

步骤(2)中N-乙酰基苯乙胺、氯磺酸与氨解所用氨水的质量比为1∶2.5-3.3∶2.5-3.5。

步骤(3)中催化剂为弱碱性物质，弱碱性物质是碳酸钾或碳酸钠中的一种，优选碳酸钾。

步骤(3)中反应温度为回流状态。

步骤(3)中杂质J苯磺酰胺、催化剂与反-对甲基环己基异氰酸酯的摩尔比为1∶1.28-1.32∶1.25-1.30。