[发明专利]四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途

说明书

本发明涉及通式I所示的四氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R₁、R₃、L、P具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的ATX和EGFR激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ATX和EGFR异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防纤维化和癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及含四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的ATX激酶和EGFR激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ATX和EGFR异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防纤维化和癌症的药物中的用途。

背景技术

纤维化过程是组织损伤后的一种病理愈合过程,是很多慢性疾病进展的共同通路，最终将导致器官的结构改变和功能减退，主要包括肺纤维化、心肌纤维化、肝纤维化以及肾纤维化等。其中，肺纤维化是由多种原因引起弥漫性肺部炎性疾病的共同结局，导致呼吸功能严重障碍，以肺泡上皮损伤、肌成纤维细胞聚集及ECM过度沉积为特征；心肌纤维化(myocardialfibrosis, MF)是指在心肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变。

自分泌运动因子(ATX)是在20世纪90年代初发现于A2058黑素瘤细胞，是一个由约900个氨基酸组成的蛋白质，是一种自分泌型的溶血磷脂酶D，属于ENPP受体家族成员之一。它是ENPP家族中唯一能将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸的成员。ATX最初是作为治疗癌症的靶点被开发利用的，近期的研究表明，ATX-LPA信号通过调节肺上皮细胞，成纤维细胞和平滑肌细胞，在肺纤维化和肺部炎症疾病中发挥重要作用。ATX作为治疗肺纤维化的靶点现已被广泛应用于新药的研发，并且已经有ATX抑制剂处于II期临床研究。此外，我们的研究发现，ATX抑制剂在心肌纤维化的治疗中也显现出了优异的效果。

肺癌是威胁人类健康最大的疾病之一，其中非小细胞肺癌(Non-small cell lungcancer， NSCLC)患者占肺癌患者总数的约80％～85％，是肺癌中最为常见的组织学类型，也是全球死亡人数最多的恶性肿瘤。表皮生长因子受体(EGFR)于1987年首次被报道用于治疗非小细胞肺癌；其可以激活下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT三条信号通路，传导至细胞核内，控制DNA分子的复制，进而完成细胞的增殖分化。经过30多年的发展，EGFR 抑制剂已被广泛用于非小细胞肺癌的治疗，新型抗突变耐药的EGFR抑制剂的研发仍是抗肿瘤药物研发的热点。

本发明设计并合成了一系列四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物。经体外活性筛选，表明该类化合物具有明显的抗纤维化和抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及通式Ⅰ所示的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，

L为O(CH₂)_m、S(CH₂)_m、NH(CH₂)_m、NHN＝CH(CH₂)_m；

P为O、S、NH、(CH₂)_n；