[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法在审
申请号: | 201810149731.0 | 申请日: | 2018-02-13 |
公开(公告)号: | CN108329320A | 公开(公告)日: | 2018-07-27 |
发明(设计)人: | 鲍艺文;王雅军 | 申请(专利权)人: | 北京东旭利医药科技有限公司 |
主分类号: | C07D487/04 | 分类号: | C07D487/04;C07D405/12 |
代理公司: | 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 | 代理人: | 王为;孟旭 |
地址: | 100176 北京市大兴区经*** | 国省代码: | 北京;11 |
权利要求书: | 查看更多 | 说明书: | 查看更多 |
摘要: | |||
搜索关键词: | 合成 二氯甲烷 叔丁醇 粗品 制备 混合溶液中 药物化合物 过滤干燥 混合溶液 重结晶 精制 洗涤 精品 | ||
1.一种替格瑞洛的合成方法,其特征在于,所述方法合成路线如下:
其中,步骤1:中间体Im-1的合成
(1)取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺,搅拌混匀;
(2)加热至90~100℃,反应8~10小时;
(3)将反应液温度降至50℃以下,倒入装有乙酸乙酯和水混合液中;室温搅拌,静置分层,分出下层水相;
(4)上层有机相加水,搅拌,静置分层,分出下层水相;
(5)上层有机相搅拌下加热至60~70℃;加入热的异辛烷;
(6)降温搅拌,析出结晶;
(7)过滤;
(8)得类白色粉末Im-1;
步骤2:中间体Im-2的合成
(1)将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌;
(2)搅拌下加亚硝酸钠和水;
(3)搅拌1~2小时;
(4)加入碳酸钾水溶液,调节pH为7~9;
(5)加入后搅拌;静置分层,分出下层水相,上层有机相转入下一步;
步骤3:中间体Im-3的合成
(1)水,碳酸钾,SM3混合搅拌;
(2)加入上步含有Im-2的有机相;
(3)控温反应温度10~20℃搅拌反应1~2小时;
(4)停止搅拌,静置分层,分出下层水相;
(5)向有机相加入乙酸和氯化钠水溶液,搅拌,静置分层,分出下层水相;重复该操作2-3次;
(6)向有机相加入氯化钠水溶液,搅,静置分层,分出下层水相;
(7)上层有机相直接进入下一步;
步骤4:粗品Im-4的合成
(1)上步有机相降温至10~20℃;
(2)搅拌下加入盐酸甲醇溶液,保持10~20℃搅拌3~4小时;
(3)停止搅拌,静置分层,分出下层甲醇水相备用;
(4)甲醇水相,加入碳酸钾水溶液,调节pH在7-9之间;
(5)加入乙酸乙酯,搅拌;静置分层,分出下层水相,上层有机相备用;
(6)下层水相加入乙酸乙酯,搅拌,静置分层,分出下层水相;
(7)合并两次有机相,加水搅拌,静置分层,分出下层水相;重复该步骤,分出下层水相;
(8)有机相加入活性炭加热搅拌;
(9)过滤,减压蒸除溶剂,蒸至不再有液体流出;再加入乙酸乙酯蒸除溶剂,重复2次,直到固体产生,不再有液体流出;
(10)向剩余物中加入乙酸乙酯加热至50~60℃溶解;
(11)搅拌下加入预热至50~60℃的异辛烷,加入过程中逐渐有固体析出;
(12)加入完毕,搅拌下降温;
(13)离心过滤;
(14)滤饼干燥得替格瑞洛粗品;
步骤5:精制
(1)替格瑞洛粗品用10-15倍量的二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液重结晶,经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品;其中所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中,两者的体积比例为:1:2.6。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,其中步骤5所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中,两者的体积比例为:1:25。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,其中步骤5方法如下:
(1)200L结晶釜中加入45L二氯甲烷和117L叔丁醇;搅拌加入11.5kg替格瑞洛粗品,
(2)搅拌下将加热至50~60℃,保持1小时;降温至20~30℃,搅拌1小时;
(3)再降温至0~10℃搅拌2小时;
(4)离心过滤,反应釜及滤饼用预冷至0~10℃的水淋洗;
(5)滤饼45~55℃真空干燥8~12小时,得替格瑞洛精品10.5kg。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于北京东旭利医药科技有限公司,未经北京东旭利医药科技有限公司许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服】
本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201810149731.0/1.html,转载请声明来源钻瓜专利网。