[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法在审

专利信息
申请号: 201810149731.0 申请日: 2018-02-13
公开(公告)号: CN108329320A 公开(公告)日: 2018-07-27
发明(设计)人: 鲍艺文;王雅军 申请(专利权)人: 北京东旭利医药科技有限公司
主分类号: C07D487/04 分类号: C07D487/04;C07D405/12
代理公司: 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 代理人: 王为;孟旭
地址: 100176 北京市大兴区经*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 合成 二氯甲烷 叔丁醇 粗品 制备 混合溶液中 药物化合物 过滤干燥 混合溶液 重结晶 精制 洗涤 精品
【权利要求书】:

1.一种替格瑞洛的合成方法,其特征在于,所述方法合成路线如下:

其中,步骤1:中间体Im-1的合成

(1)取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺,搅拌混匀;

(2)加热至90~100℃,反应8~10小时;

(3)将反应液温度降至50℃以下,倒入装有乙酸乙酯和水混合液中;室温搅拌,静置分层,分出下层水相;

(4)上层有机相加水,搅拌,静置分层,分出下层水相;

(5)上层有机相搅拌下加热至60~70℃;加入热的异辛烷;

(6)降温搅拌,析出结晶;

(7)过滤;

(8)得类白色粉末Im-1;

步骤2:中间体Im-2的合成

(1)将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌;

(2)搅拌下加亚硝酸钠和水;

(3)搅拌1~2小时;

(4)加入碳酸钾水溶液,调节pH为7~9;

(5)加入后搅拌;静置分层,分出下层水相,上层有机相转入下一步;

步骤3:中间体Im-3的合成

(1)水,碳酸钾,SM3混合搅拌;

(2)加入上步含有Im-2的有机相;

(3)控温反应温度10~20℃搅拌反应1~2小时;

(4)停止搅拌,静置分层,分出下层水相;

(5)向有机相加入乙酸和氯化钠水溶液,搅拌,静置分层,分出下层水相;重复该操作2-3次;

(6)向有机相加入氯化钠水溶液,搅,静置分层,分出下层水相;

(7)上层有机相直接进入下一步;

步骤4:粗品Im-4的合成

(1)上步有机相降温至10~20℃;

(2)搅拌下加入盐酸甲醇溶液,保持10~20℃搅拌3~4小时;

(3)停止搅拌,静置分层,分出下层甲醇水相备用;

(4)甲醇水相,加入碳酸钾水溶液,调节pH在7-9之间;

(5)加入乙酸乙酯,搅拌;静置分层,分出下层水相,上层有机相备用;

(6)下层水相加入乙酸乙酯,搅拌,静置分层,分出下层水相;

(7)合并两次有机相,加水搅拌,静置分层,分出下层水相;重复该步骤,分出下层水相;

(8)有机相加入活性炭加热搅拌;

(9)过滤,减压蒸除溶剂,蒸至不再有液体流出;再加入乙酸乙酯蒸除溶剂,重复2次,直到固体产生,不再有液体流出;

(10)向剩余物中加入乙酸乙酯加热至50~60℃溶解;

(11)搅拌下加入预热至50~60℃的异辛烷,加入过程中逐渐有固体析出;

(12)加入完毕,搅拌下降温;

(13)离心过滤;

(14)滤饼干燥得替格瑞洛粗品;

步骤5:精制

(1)替格瑞洛粗品用10-15倍量的二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液重结晶,经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品;其中所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中,两者的体积比例为:1:2.6。

2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,其中步骤5所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中,两者的体积比例为:1:25。

3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,其中步骤5方法如下:

(1)200L结晶釜中加入45L二氯甲烷和117L叔丁醇;搅拌加入11.5kg替格瑞洛粗品,

(2)搅拌下将加热至50~60℃,保持1小时;降温至20~30℃,搅拌1小时;

(3)再降温至0~10℃搅拌2小时;

(4)离心过滤,反应釜及滤饼用预冷至0~10℃的水淋洗;

(5)滤饼45~55℃真空干燥8~12小时,得替格瑞洛精品10.5kg。

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