[发明专利]磷铂及其在治疗癌症中的用途

说明书

本发明提供稳定的单体性磷铂，即，含有顺‑环己二胺配位体或对映体富集或对映纯的反‑环己二胺配位体的(焦磷酸合)铂(II)或铂(IV)络合物，以及这些络合物的合成。针对多种癌症确定了磷铂化合物的效力和毒性，包括敏感和抗药性的卵巢癌、头颈癌和结肠癌。公开了包含铂络合物的组合物以及借助于所述络合物或包含所述络合物的组合物治疗增生性疾病或病症的方法。

本申请是申请日为2011年6月2日、国际申请号为PCT/US2011/038948、国家申请号为201180038716.5、发明名称为“磷铂及其在治疗癌症中的用途”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)款要求2010年6月4日提交的申请号为61/351,514的美国临时专利申请的优先权，该申请的全文通过引用并入本文。

技术领域

本申请一般地涉及焦磷酸铂络合物(pyrophosphato platinum complexes)；所提供的络合物的合成方法；包含所提供的络合物的组合物；以及使用所提供的络合物、包含所提供的络合物的组合物或其组合治疗增生性疾(proliferative disease)的方法。

背景技术

在2008年，全球有超过1200万人被诊断出患有癌症，并且有超过700万人死于癌症。事实上，癌症是发达国家中主要的死亡原因，并且是发展中国家中死亡的第二大主要原因(仅次于HIV/AIDS)。一旦患者被诊断出患有癌症，其预后(prognosis)在很大程度上取决于诸如以下因素，如是否癌症在早期被诊断出，癌症是否已经扩散到全身，以及癌症是否或已经对已知的化疗方案产生耐药性(become resistant to)。

基于铂的抗癌药物顺铂、卡铂和奥沙利铂被广泛地用于治疗各种癌症，如卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌和结肠直肠癌。这些化合物可以与包括放射治疗在内的其它治疗方案联合(in combination with)使用，以治疗广泛系列(expanded array)的癌症。目前来说，利用铂化合物的辅助治疗模式中有超过600种临床试验强调(underscore)铂化合物可有效治疗多种其它癌症的潜力。例如，最近的研究结果突破性表明，将糖尿病药物罗格列酮与卡铂联合使用可有效地治疗多种形式的癌症。现在，本申请已经对不断增长的铂(platinum-based)抗癌药物的应用增加了新的层面(new dimension)，因为大多数的辅助治疗已主要局限于癌症药物或放射药物与其它癌症药物的联合用药上。因此，仍然需要不断发展新的铂基抗癌药物以及铂基抗癌药物的新应用。

诸如顺铂的常规铂化疗药物主要通过转录抑制和通过复制抑制过程(transcription inhibition and through replication inhibition processes)在细胞周期(cell cycle)的G2期引发细胞凋亡(initiate apoptosis)，特别是在高剂量情况下。以链内和链间两种模式通过鸟嘌呤和腺嘌呤碱基的N7位点与DNA共价结合被认为是触发导致细胞凋亡(程序性细胞死亡)的细胞反应级联(cascade of cellular response)的关键性分子事件。在了解顺铂的细胞和分子金属合-生物化学(metallo-biochemistry)的复杂性及细胞毒性的分子机制后，许多挑战性问题已被确定。简言之，人们已经注意到，铂化DNA(platinated DNA)是引发细胞毒性的关键。高迁移率蛋白(HMG)将铂结合的DNA(platinum-bound)与由核苷酸切除修复(NER)酶进行的修复隔离。此外，据信这些铂–DNA加合物激活p53转录因子以诱导组蛋白磷酸化并触发染色质凝聚。

虽然基于铂的化疗药物被广泛用于治疗癌症，但它们在大量患者中的应用是有限的，因为存在着严重的副作用，如肾毒性、神经毒性、耳毒性、骨髓抑制和对铂-金属药物的获得性抗药性。例如，有显著百分比的患者变成对顺铂治疗具有抗药性。虽然卡铂与顺铂相比降低了一些毒性，但其并没有减轻抗药性。目前来说，奥沙利铂被批准用于治疗结肠直肠癌，但其抗药性在很大程度上是未知的。